Klinische klinische Neurophysiologie-Unterstützung. El Paso, TX. Chiropraktiker, Dr. Alexander Jimenez diskutiert Klinische Neurophysiologie. Dr. Jimenez wird die klinische Bedeutung und die funktionellen Aktivitäten peripherer Nervenfasern, des Rückenmarks, des Hirnstamms und des Gehirns im Zusammenhang mit viszeralen und muskuloskelettalen Erkrankungen untersuchen. Die Patienten erhalten ein erweitertes Verständnis der Anatomie, Genetik, Biochemie und Physiologie von Schmerzen in Bezug auf verschiedene klinische Syndrome. Ernährungsbiochemie in Bezug auf Nozizeption und Schmerz wird einbezogen. Und die Umsetzung dieser Informationen in Therapieprogramme wird betont.
Unser Team ist sehr stolz darauf, unseren Familien und verletzten Patienten nur bewährte Behandlungsprotokolle zur Verfügung zu stellen. Indem wir ganzheitliches Wohlbefinden als Lebensstil vermitteln, verändern wir nicht nur das Leben unserer Patienten, sondern auch deren Familien. Wir tun dies, damit wir so viele El Pasoaner erreichen können, die uns brauchen, unabhängig von den Erschwinglichkeitsproblemen. Für Antworten auf Ihre Fragen rufen Sie bitte Dr. Jimenez unter 915-850-0900 an.
„Klinische Entscheidungsregeln, Klassifizierung von Wirbelsäulenschmerzen und Vorhersage des Behandlungsergebnisses: Eine Diskussion aktueller Berichte in der Rehabilitationsliteratur“
Abstrakt
Klinische Entscheidungsregeln sind in der biomedizinischen Literatur immer häufiger anzutreffen und stellen eine Strategie zur Verbesserung der klinischen Entscheidungsfindung dar, um die Effizienz und Effektivität der Gesundheitsversorgung zu verbessern. Im Kontext der Rehabilitationsforschung zielen klinische Entscheidungsregeln hauptsächlich darauf ab, Patienten zu klassifizieren, indem sie ihr Ansprechen auf bestimmte Therapien vorhersagen. Traditionell schlagen Empfehlungen zur Entwicklung klinischer Entscheidungsregeln einen mehrstufigen Prozess (Ableitung, Validierung, Wirkungsanalyse) unter Verwendung der definierten Methodik vor. Forschungsanstrengungen zur Entwicklung einer diagnosebasierten klinischen Entscheidungsregel sind von dieser Konvention abgewichen. In jüngsten Veröffentlichungen in diesem Forschungsbereich wurde der diagnosebasierte klinische Entscheidungsleitfaden mit modifizierter Terminologie verwendet. Änderungen an der Terminologie und Methodik rund um klinische Entscheidungsregeln können es für Kliniker schwieriger machen, den mit einer Entscheidungsregel verbundenen Evidenzgrad zu erkennen und zu verstehen, wie diese Evidenz zur Information der Patientenversorgung umgesetzt werden sollte. Wir bieten einen kurzen Überblick über die Entwicklung klinischer Entscheidungsregeln im Kontext der Rehabilitationsliteratur und zweier spezifischer Artikel, die kürzlich in Chiropractic and Manual Therapies veröffentlicht wurden.
Klinische Vorhersageregeln
Das Gesundheitswesen hat einen wichtigen Paradigmenwechsel hin zu einer evidenzbasierten Praxis durchlaufen. Ein Ansatz, der die klinische Entscheidungsfindung durch die Integration der besten verfügbaren Erkenntnisse mit klinischem Fachwissen und Patientenpräferenzen verbessern soll.
Letztendlich besteht das Ziel der evidenzbasierten Praxis darin, die Gesundheitsversorgung zu verbessern. Die Umsetzung wissenschaftlicher Erkenntnisse in die Praxis hat sich jedoch als anspruchsvolles Unterfangen erwiesen.
Klinische Entscheidungsregeln (CDRs), auch klinische Vorhersageregeln genannt, werden in der Rehabilitationsliteratur immer häufiger verwendet.
Dabei handelt es sich um Tools, die dazu dienen, die klinische Entscheidungsfindung zu unterstützen, indem sie potenzielle Prädiktoren für das Ergebnis diagnostischer Tests, die Prognose oder das therapeutische Ansprechen identifizieren.
In der Rehabilitationsliteratur werden CDRs am häufigsten verwendet, um das Ansprechen eines Patienten auf die Behandlung vorherzusagen. Sie wurden vorgeschlagen, um klinisch relevante Untergruppen von Patienten mit ansonsten heterogenen Erkrankungen wie unspezifischen Nacken- oder Unterleibserkrankungen zu identifizieren Rückenschmerzen, Das ist die Perspektive, auf die wir uns konzentrieren wollen.
Klinische Vorhersageregeln
Die Fähigkeit, Patienten mit heterogenen Erkrankungen wie Wirbelsäulenschmerzen zu klassifizieren oder in Untergruppen zu unterteilen, wurde als Forschungspriorität und folglich als Schwerpunkt zahlreicher Forschungsanstrengungen hervorgehoben. Der Reiz solcher Klassifizierungsansätze liegt in ihrem Potenzial für eine verbesserte Behandlungseffizienz und -wirksamkeit durch die Zuordnung optimaler Therapien für Patienten. In der Vergangenheit stützte sich die Patientenklassifizierung auf implizite Ansätze, die auf Traditionen oder unsystematischen Beobachtungen beruhten. Die Verwendung von CDRs zur Information über die Klassifizierung ist ein Versuch eines stärker evidenzbasierten Ansatzes, der weniger von unbegründeten Theorien abhängig ist.
CDRs werden in einem mehrstufigen Prozess entwickelt, der Ableitungs-, Validierungs- und Wirkungsanalysestudien umfasst und jeweils einen definierten Zweck und methodische Kriterien hat. Wie bei allen Formen der Evidenz, die zur Entscheidungsfindung über Patienten herangezogen werden, ist die Beachtung einer geeigneten Studienmethodik von entscheidender Bedeutung für die Bewertung des potenziellen Nutzens der Umsetzung.
Vorteile klinischer Vorhersageregeln
Es kann mehr Faktoren berücksichtigen, als das menschliche Gehirn berücksichtigen kann
Das CDR/CPR-Modell liefert immer das gleiche Ergebnis (mathematische Gleichung)
Es kann genauer sein als eine klinische Beurteilung.
Klinische Verwendung klinischer Vorhersageregeln
Diagnose – Wahrscheinlichkeit vor dem Test
Prognose – Vorhersage des Risikos von Krankheitsfolgen
Letztendlich liegt der Nutzen eines CDR nicht in seiner Genauigkeit, sondern in seiner Fähigkeit, die klinischen Ergebnisse zu verbessern und die Effizienz der Pflege zu steigern.[15] Selbst wenn ein CDR eine breite Validierung aufweist, ist dies keine Garantie dafür, dass er die klinische Entscheidungsfindung verändert oder dass die Veränderungen, die er hervorruft, zu einer besseren Versorgung führen.
Die damit verbundenen Veränderungen führen zu einer besseren Pflege. McGinn et al.[2] identifizierte drei Erklärungen für das Scheitern eines CDR in dieser Phase. Erstens: Wenn das Urteil des Arztes genauso genau ist wie eine CDR-gestützte Entscheidung, hat seine Verwendung keinen Nutzen. Zweitens kann die Anwendung eines CDR umständliche Berechnungen oder Verfahren erfordern, die Ärzte davon abhalten, das CDR zu verwenden. Drittens ist die Verwendung des CDR möglicherweise nicht in allen Umgebungen oder Umständen möglich. Darüber hinaus würden wir die Tatsache berücksichtigen, dass experimentelle Studien möglicherweise Patienten umfassen, die nicht vollständig repräsentativ für die Patienten sind, die in der Routineversorgung beobachtet werden, und dass dies den tatsächlichen Wert eines CDR einschränken kann. Um den Nutzen eines CDR und seine Fähigkeit zur Verbesserung der Gesundheitsversorgung vollständig zu verstehen, ist es daher notwendig, eine pragmatische Untersuchung seiner Machbarkeit und Wirkung bei der Anwendung in einem Umfeld durchzuführen, das die Praxis in der Praxis widerspiegelt. Dies kann mit verschiedenen Studiendesigns wie randomisierten Studien, Cluster-randomisierten Studien oder anderen Ansätzen wie der Untersuchung der Auswirkungen eines CDR vor und nach seiner Implementierung erfolgen.
Prävalenz von Klassifizierungsmethoden für Patienten mit Beeinträchtigungen der Lendenwirbelsäule unter Verwendung der klinischen Vorhersageregeln für McKenzie-Syndrome, Schmerzmuster, Manipulation und Stabilisierung.
Ziele waren (1) die Bestimmung des Anteils von Patienten mit Beeinträchtigungen der Lendenwirbelsäule, die bei der Aufnahme anhand von McKenzie-Syndromen (McK) und Schmerzmusterklassifizierung (PPCs) unter Verwendung von Bewertungsmethoden der mechanischen Diagnose und Therapie (MDT), Manipulation und klinischer Stabilisierungsvorhersage klassifiziert werden konnten Regeln (CPRs) und (2) Bestimmen Sie für jede Man CPR- oder Stich CPR-Kategorie die Klassifizierungsprävalenzraten mithilfe von McK und PPC.
CPRs sind hochentwickelte probabilistische und prognostische Modelle, bei denen eine Gruppe identifizierter Patientenmerkmale sowie klinischer Anzeichen und Symptome statistisch mit einer aussagekräftigen Vorhersage der Patientenergebnisse verknüpft werden.
Zwei separate CPRs wurden von Forschern entwickelt, um Patienten zu identifizieren, die positiv auf Manipulationen reagieren würden.33,34 Flynn et al. entwickelte die ursprüngliche Manipulations-HLW unter Verwendung von fünf Kriterien, d. h. keine Symptome unterhalb des Knies, kürzliches Auftreten der Symptome (<16 Tage), niedrige Bewertung des Fragebogens zur Angst-Vermeidungs-Überzeugung36 für die Arbeit (<19), Hypomobilität der Lendenwirbelsäule und innere Hüfte Rotations-ROM (>35 für mindestens eine Hüfte).33
Flynns CPR wurde anschließend von Fritz et al. modifiziert. zu zwei Kriterien, zu denen das Fehlen von Symptomen unterhalb des Knies und das erst kürzliche Auftreten der Symptome (<16 Tage) gehörten, als pragmatische Alternative zur Verringerung der Belastung des Arztes bei der Identifizierung von Patienten in der Primärversorgung, die am ehesten auf Schubmanipulationen reagieren würden.34 positiv
Eine klinische Vorhersageregel (CPR) ist eine Kombination klinischer Ergebnisse, die statistisch eine aussagekräftige Vorhersagbarkeit bei der Bestimmung eines ausgewählten Zustands oder der Prognose eines Patienten gezeigt haben, der eine bestimmte Behandlung erhalten hat 1,2. CPRs werden mithilfe multivariater statistischer Methoden erstellt und sollen die Vorhersagefähigkeit ausgewählter Gruppen klinischer Variablen untersuchen3,4. Sie sollen Ärzten dabei helfen, schnelle Entscheidungen zu treffen, die normalerweise zugrunde liegenden Verzerrungen unterliegen können5. Die Regeln sind algorithmischer Natur und umfassen komprimierte Informationen, die die kleinste Anzahl statistisch diagnostischer Indikatoren für den Zielzustand identifizieren6.
Klinische Vorhersageregeln werden im Allgemeinen mithilfe einer dreistufigen Methode entwickelt3. Erstens haben uns CPRs prospektiv abgeleitet-
Verwendung multivariater statistischer Methoden zur Untersuchung der Vorhersagefähigkeit ausgewählter Gruppierungen klinischer Variablen3. Der zweite Schritt umfasst die Validierung der CPR in einer randomisierten kontrollierten Studie, um das Risiko zu verringern, dass die während der Ableitungsphase entwickelten Vorhersagefaktoren zufällig ausgewählt wurden14. Der dritte Schritt umfasst die Durchführung einer Wirkungsanalyse, um festzustellen, wie die CPR die Pflege verbessert, die Kosten senkt und das angestrebte Ziel genau definiert14.
Obwohl kaum darüber diskutiert wird, dass sorgfältig konzipierte CPRs die klinische Praxis verbessern können, gibt es meines Wissens keine Richtlinien, die methodische Anforderungen für CPRs zur Infusion in allen klinischen Praxisumgebungen festlegen. Es werden Richtlinien erstellt, um die Genauigkeit des Studiendesigns und der Berichterstattung zu verbessern. Der folgende Leitartikel skizziert mögliche methodische Fallstricke bei CPRs, die die Übertragbarkeit des Algorithmus erheblich schwächen können. Im Bereich der Rehabilitation waren die meisten CPRs verschreibungspflichtig; Daher spiegeln meine Kommentare hier verschreibungspflichtige HLW wider.
Methodische Fallstricke
CPRs sollen einen homogenen Satz von Merkmalen aus einer heterogenen Population prospektiv ausgewählter konsekutiver Patienten spezifizieren5,15. Typischerweise ist die resultierende anwendbare Population eine kleine Teilmenge einer größeren Stichprobe und repräsentiert möglicherweise nur einen kleinen Prozentsatz der tatsächlichen täglichen Fallbelastung des Klinikers. Die Umgebung und der Ort der größeren Stichprobe sollten verallgemeinerbar sein15,16, und nachfolgende Validitätsstudien erfordern eine Bewertung der CPR in verschiedenen Patientengruppen, in verschiedenen Umgebungen und mit einer typischen Patientengruppe, die von den meisten Ärzten gesehen wird16. Da viele CPRs auf der Grundlage einer sehr unterschiedlichen Gruppe entwickelt werden, die eine typische Patientenpopulation widerspiegeln kann oder auch nicht, kann die Transportfähigkeit des Spektrums17 vieler aktueller CPR-Algorithmen eingeschränkt sein.
Klinische Vorhersageregeln verwenden Ergebnismaße, um die Wirksamkeit der Intervention zu bestimmen. Ergebnismaße müssen eine einzige operative Definition haben5 und eine ausreichende Reaktionsfähigkeit erfordern, um entsprechende Veränderungen der Erkrankung14 tatsächlich zu erfassen; Darüber hinaus sollten diese Maßnahmen einen gut konstruierten Cut-off-Score16,18 haben und von einem verblindeten Administrator15 erfasst werden. Die Auswahl eines geeigneten Ankerscores zur Messung tatsächlicher Veränderungen wird derzeit diskutiert19-20. Bei den meisten Ergebnismessungen wird ein auf Patientenerinnerungen basierender Fragebogen wie etwa ein Global Rating of Change Score (GRoC) verwendet, der bei kurzfristiger Verwendung geeignet ist, bei langfristigen Analysen jedoch unter einem Recall-Bias leidet19-21.
Ein potenzieller Nachteil von CPRs besteht darin, dass die Qualität der Tests und Messungen, die als Prädiktoren im Algorithmus verwendet werden, nicht aufrechterhalten werden kann. Daher sollten der Perspektivtest und die Messungen während der Modellierung unabhängig voneinander sein16; jedes sollte auf sinnvolle und akzeptable Weise durchgeführt werden4; Ärzte oder Datenadministratoren sollten gegenüber den Ergebnismaßen und dem Zustand des Patienten blind sein22.
Quellen
Mögliche Fallstricke klinischer Vorhersageregeln; The Journal of Manual & Manipulative Therapy Band 16 Nummer Zwei [69]
Jeffrey J. Hebert und Julie M. Fritz; Klinische Entscheidungsregeln, Klassifizierung von Wirbelsäulenschmerzen und Vorhersage des Behandlungsergebnisses: Eine Diskussion aktueller Berichte in der Rehabilitationsliteratur
Depression ist eine der häufigsten psychischen Probleme in den Vereinigten Staaten. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Depression aus einer Kombination von genetischen, biologischen, ökologischen und psychologischen Aspekten resultiert. Depression ist weltweit eine schwere psychiatrische Störung mit erheblichen wirtschaftlichen und psychologischen Belastungen für die Gesellschaft. Glücklicherweise können Depressionen, selbst die schwersten Fälle, behandelt werden. Je früher die Behandlung beginnen kann, desto effektiver ist sie.
Infolgedessen besteht jedoch ein Bedarf an robusten Biomarkern, die bei der Verbesserung der Diagnose helfen, um den Prozess der Entdeckung von Medikamenten und / oder Medikamenten für jeden Patienten mit der Störung zu beschleunigen. Dabei handelt es sich um objektive periphere physiologische Indikatoren, deren Anwesenheit die Wahrscheinlichkeit des Auftretens oder des Auftretens einer Depression vorhersagen, nach Schweregrad oder Symptomatik stratifizieren, Vorhersage und Prognose anzeigen oder die Reaktion auf therapeutische Interventionen überwachen kann. Der folgende Artikel soll die neuesten Erkenntnisse, aktuellen Herausforderungen und Zukunftsaussichten bei der Entdeckung einer Vielzahl von Biomarker für Depression und wie diese helfen können, Diagnose und Behandlung zu verbessern.
Biomarker für Depression: Aktuelle Einsichten, aktuelle Herausforderungen und Zukunftsaussichten
Abstrakt
Eine Unmenge von Forschung hat Hunderte mutmaßlicher Biomarker für Depressionen in Verbindung gebracht, aber ihre Rolle bei depressiven Erkrankungen noch nicht vollständig aufgeklärt oder festgestellt, was bei welchen Patienten abnormal ist und wie biologische Information verwendet werden kann, um Diagnose, Behandlung und Prognose zu verbessern. Dieser Mangel an Fortschritt ist teilweise auf die Art und Heterogenität der Depression in Verbindung mit der methodischen Heterogenität innerhalb der Forschungsliteratur und der großen Vielfalt an Biomarkern mit Potenzial zurückzuführen, deren Expression häufig nach vielen Faktoren variiert. Wir überprüfen die verfügbare Literatur, die darauf hindeutet, dass Marker, die an entzündlichen, neurotrophen und metabolischen Prozessen sowie Neurotransmitter- und neuroendokrinen Systemkomponenten beteiligt sind, vielversprechende Kandidaten darstellen. Diese können durch genetische und epigenetische, transkriptomische und proteomische, metabolomische und bildgebende Untersuchungen gemessen werden. Die Verwendung neuartiger Ansätze und systematischer Forschungsprogramme ist nun erforderlich, um zu bestimmen, ob und welche Biomarker verwendet werden können, um die Reaktion auf die Behandlung vorherzusagen, Patienten für bestimmte Behandlungen zu stratifizieren und Ziele für neue Interventionen zu entwickeln. Wir schließen daraus, dass es viel versprechend ist, die Belastung durch Depressionen zu reduzieren, indem diese Forschungswege weiter ausgebaut und erweitert werden.
Stichwort:Stimmungsstörung, Major Depression, Entzündung, Behandlung Antwort, Stratifizierung, personalisierte Medizin
Einleitung
Herausforderungen für psychische Gesundheit und Stimmungsschwankungen
Obwohl die Psychiatrie eine größere Krankheitslast hat als jede andere medizinische diagnostische Kategorie, ist 1 in vielen Bereichen, einschließlich der Forschungsfinanzierung2 und der Publikation, immer noch von einer unterschiedlichen Wertschätzung der physischen und psychischen Gesundheit abhängig. Zu den Schwierigkeiten, mit denen die psychische Gesundheit konfrontiert ist, gehört ein Mangel Konsens über Klassifikation, Diagnose und Behandlung, der auf einem unvollständigen Verständnis der Prozesse beruht, die diesen Störungen zugrunde liegen. Dies zeigt sich besonders deutlich bei Gemütsstörungen, der Kategorie, die die größte Belastung für die psychische Gesundheit darstellt.3 Die am weitesten verbreitete affektive Störung, die Major Depression (MDD), ist eine komplexe, heterogene Erkrankung, die bei bis zu 3% der Patienten auftreten kann ein gewisses Maß an Behandlungsresistenz verlängert und verschlimmert Episoden.60 Bei affektiven Störungen und im weiteren Bereich der psychischen Gesundheit würden die Behandlungsergebnisse wahrscheinlich durch die Entdeckung robuster, homogener Subtypen innerhalb (und übergreifender) diagnostischer Kategorien, durch die Behandlungen verbessert werden könnte geschichtet werden. In Anerkennung dieser Tatsache werden derzeit globale Initiativen zur Abgrenzung funktioneller Subtypen durchgeführt, wie zum Beispiel die Kriterien der Forschungsdomäne. 4 Es wurde postuliert, dass biologische Marker prioritäre Kandidaten für die Subtypisierung psychischer Störungen sind.5
Verbesserung der Reaktion auf Behandlungen bei Depressionen
Trotz einer breiten Palette von Behandlungsmöglichkeiten bei Major Depression erreichen nur etwa ein Drittel der Patienten mit MDD eine Remission, auch wenn sie eine optimale Behandlung mit Antidepressiva gemäß den Konsensusrichtlinien und eine auf Messungen basierende Behandlung erhalten und die Behandlungsrate mit jeder neuen Behandlung abnimmt .7 Darüber hinaus ist eine behandlungsresistente Depression (TRD) langfristig mit einer gesteigerten funktionellen Beeinträchtigung, Mortalität, Morbidität und rezidivierenden oder chronischen Episoden verbunden. 8,9 Eine Verbesserung des Therapieansprechens in jedem klinischen Stadium würde somit einen größeren Nutzen für das Gesamtergebnis bringen in der Depression. Trotz der erheblichen Belastung durch TRD ist die Forschung in diesem Bereich spärlich. Definitionen von TRD sind trotz früherer Versuche nicht standardisiert: 4 Einige Kriterien erfordern nur eine Behandlungsstudie, die keine 50% -Symptom-Score-Reduktion erreicht (aus einem validierten Maß der Depressionsschwere), während andere die Vollremission nicht erreichen oder Nichtantworten auf mindestens zwei angemessen getestete Antidepressiva verschiedener Klassen innerhalb einer Episode, die als TRD.4,10 zu betrachten sind. Darüber hinaus wird das Staging und die Vorhersage der Behandlungsresistenz verbessert, indem der Anzahl der fehlgeschlagenen Behandlungen die wichtigsten klinischen Merkmale der Schwere und Chronizität hinzugefügt werden Diese Inkonsistenz in der Definition macht jedoch die Interpretation der Forschungsliteratur zu TRD zu einer noch komplexeren Aufgabe.
Um das Ansprechen auf Behandlungen zu verbessern, ist es eindeutig hilfreich, prädiktive Risikofaktoren für das Nicht-Ansprechen zu identifizieren. Einige allgemeine Prädiktoren für TRD wurden charakterisiert, einschließlich eines Mangels an vollständiger Remission nach früheren Episoden, komorbider Angst, Suizidalität und frühem Beginn der Depression, sowie Persönlichkeit (besonders niedrige Extraversion, geringe Belohnungsabhängigkeit und hoher Neurotizismus) und genetische Faktoren.12 Diese Ergebnisse werden durch Übersichten bestätigt, die die Beweise getrennt für pharmakologische 13- und psychologische14-Behandlung für Depression synthetisieren. Antidepressiva und kognitiv-behaviorale Therapien zeigen eine annähernd vergleichbare Wirksamkeit, 15, aber aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkungsmechanismen könnte man unterschiedliche Prädiktoren der Reaktion erwarten. Während frühe Leben Trauma seit langem mit schlechteren klinischen Ergebnissen und eine reduzierte Reaktion auf die Behandlung in Verbindung gebracht wurde, deuten 16 frühen Indikationen darauf hin, dass Menschen mit einer Geschichte von Kindheitstraumata besser auf psychologische als pharmakologische Therapien reagieren können.17 Trotzdem herrscht Ungewissheit und wenig Personalisierung oder Stratifikation der Behandlung hat klinische Praxis erreicht.18
Diese Übersicht konzentriert sich auf die Evidenz, die die Nützlichkeit von Biomarkern als potentiell nützliche klinische Werkzeuge zur Verbesserung des Therapieansprechens bei Depressionen unterstützt.
Biomarker: Systeme und Quellen
Biomarker bieten ein potenzielles Ziel zur Identifizierung von Prädiktoren der Reaktion auf verschiedene Interventionen.19 Die bisherigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass Marker, die die Aktivität von Entzündungs-, Neurotransmitter-, neurotrophen, neuroendokrinen und metabolischen Systemen widerspiegeln, in der Lage sind, psychische und körperliche Gesundheitsergebnisse bei derzeit depressiven Personen vorherzusagen , aber es gibt viel Ungereimtheit zwischen Befunden. 20 In diesem Überblick konzentrieren wir uns auf diese fünf biologischen Systeme.
Um ein umfassendes Verständnis der molekularen Pfade und ihres Beitrags bei psychiatrischen Störungen zu erhalten, wird es nun als wichtig angesehen, mehrere biologische „Ebenen“ zu bewerten, was im Volksmund als „Omics“ -Ansatz bezeichnet wird.21 Abbildung 1 zeigt eine Darstellung der verschiedenen biologische Ebenen, auf denen jedes der fünf Systeme bewertet werden kann, und die potenziellen Quellen für Marker, auf denen diese Bewertungen durchgeführt werden können. Beachten Sie jedoch, dass jedes System auf jeder Omics-Ebene überprüft werden kann, die optimalen Messquellen jedoch auf jeder Ebene deutlich variieren. Beispielsweise bietet das Neuroimaging eine Plattform für die indirekte Beurteilung der Struktur oder Funktion des Gehirns, während Proteinuntersuchungen im Blut Marker direkt bewerten. Transkriptomik22 und Metabolomik23 werden immer beliebter und bieten eine Bewertung potenziell großer Anzahl von Markern. Das Human Microbiome Project versucht nun, alle Mikroorganismen und ihre genetische Zusammensetzung beim Menschen zu identifizieren.24 Neuartige Technologien verbessern unsere Fähigkeit, diese zu messen, auch durch zusätzliche Quellen ;; Beispielsweise können Hormone wie Cortisol jetzt in Haaren oder Fingernägeln (eine chronische Indikation) oder Schweiß (eine kontinuierliche Messung) 25 sowie in Blut, Liquor cerebrospinalis, Urin und Speichel untersucht werden.
Angesichts der Anzahl mutmaßlicher Quellen, Niveaus und Systeme, die an Depressionen beteiligt sind, ist es nicht überraschend, dass der Umfang der Biomarker mit Translationspotenzial groß ist. Insbesondere wenn Wechselwirkungen zwischen Markern berücksichtigt werden, ist es möglicherweise unwahrscheinlich, dass die isolierte Untersuchung einzelner Biomarker zu Ergebnissen führt, die für die Verbesserung der klinischen Praxis fruchtbar sind. Schmidt et al. 26 schlugen die Verwendung von Biomarker-Panels vor und anschließend skizzierten Brand et al. 27 einen Panel-Entwurf, der auf früheren klinischen und präklinischen Beweisen für MDD beruhte und 16 „starke“ Biomarker-Ziele identifizierte, von denen jedes selten ein einzelner Marker ist. Sie umfassen ein reduziertes Volumen der grauen Substanz (in Hippocampus-, präfrontalen Kortex- und Basalganglienregionen), zirkadiane Zyklusänderungen, Hyperkortisolismus und andere Darstellungen einer Hyperaktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA), einer Schilddrüsenfunktionsstörung, eines verringerten Dopamins, Noradrenalins oder 5-Hydroxyindolessigsäure , erhöhte Glutamat-, erhöhte Superoxiddismutase- und Lipidperoxidation, abgeschwächte Aktivität des cyclischen Adenosin-3 & agr; -, 5 & agr; -Monophosphat- und Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Weges, erhöhte proinflammatorische Zytokine, Veränderungen von Tryptophan, Kynurenin, Insulin und spezifische genetische Polymorphismen. Diese Marker wurden nicht im Konsens vereinbart und können auf verschiedene Arten gemessen werden. Es ist klar, dass gezielte und systematische Arbeit diese enorme Aufgabe angehen muss, um ihren klinischen Nutzen zu beweisen.
Ziele dieses Aufsatzes
Als eine bewusst breit angelegte Rezension versucht dieser Artikel, den allgemeinen Bedarf an Biomarkerforschung bei Depressionen zu ermitteln und zu ermitteln, inwieweit Biomarker ein echtes Translationspotenzial zur Verbesserung der Reaktion auf Behandlungen besitzen. Wir beginnen mit der Diskussion der wichtigsten und aufregendsten Erkenntnisse in diesem Bereich und leiten den Leser zu spezifischeren Übersichten über relevante Marker und Vergleiche. Wir skizzieren die aktuellen Herausforderungen angesichts der Evidenz in Kombination mit der Notwendigkeit, die Last der Depression zu reduzieren. Abschließend betrachten wir die wichtigen Forschungswege zur Bewältigung der aktuellen Herausforderungen und ihrer Auswirkungen auf die klinische Praxis.
Aktuelle Einsichten
Die Suche nach klinisch nützlichen Biomarkern für Menschen mit Depressionen hat in den letzten 50 Jahren zu intensiven Untersuchungen geführt. Die am häufigsten verwendeten Behandlungen wurden aus der Monoamin-Theorie der Depression konzipiert; Anschließend erlangten neuroendokrine Hypothesen große Aufmerksamkeit. In den letzten Jahren hat die fruchtbarste Forschung die entzündliche Hypothese der Depression umgeben. Allerdings hat sich eine große Anzahl relevanter Übersichtsartikel auf alle fünf Systeme konzentriert; In Tabelle 1 und weiter unten finden Sie eine Sammlung neuester Erkenntnisse zu Biomarkersystemen. Obwohl auf vielen Ebenen gemessen, wurden Blut-abgeleitete Proteine am häufigsten untersucht und stellen eine Quelle von Biomarkern zur Verfügung, die bequem und kosteneffektiv sind und näher am Translationspotenzial liegen als andere Quellen; Daher werden Biomarker, die im Blut zirkulieren, genauer beschrieben.
In einer kürzlich durchgeführten systematischen Überprüfung untersuchten Jani et al. 20 periphere blutbasierte Biomarker auf Depressionen in Verbindung mit den Behandlungsergebnissen. Von nur 14 eingeschlossenen Studien (bis Anfang 2013 durchsucht) wurden 36 Biomarker untersucht, von denen 12 in mindestens einer Untersuchung signifikante Prädiktoren für mentale oder physische Reaktionsindizes waren. Diejenigen, die als potenziell Risikofaktoren für eine Nichtreaktion identifiziert wurden, schlossen entzündliche Proteine ein: niedriges Interleukin (IL) -12p70, Verhältnis von Lymphozyten zu Monozytenzahl; neuroendokrine Marker (Dexamethason-Nicht-Unterdrückung von Cortisol, hoch zirkulierendes Cortisol, reduziertes Schilddrüsen-stimulierendes Hormon); Neurotransmitter-Marker (niedriges Serotonin und Noradrenalin); metabolische (Lipoproteincholesterin niedriger Dichte) und neurotrophe Faktoren (reduziertes S100-Calcium-bindendes Protein B). Darüber hinaus haben andere Übersichten über Zusammenhänge zwischen zusätzlichen Biomarkern und Behandlungsergebnissen berichtet.19,28 30 Eine kurze Beschreibung der mutmaßlichen Marker in jedem System ist in den folgenden Abschnitten und in Tabelle 2 aufgeführt.
Entzündliche Befunde in der Depression
Seit Smiths wegweisender Arbeit, die die Makrophagenhypothese umreißt 31, hat diese etablierte Literatur erhöhte Spiegel verschiedener proinflammatorischer Marker bei depressiven Patienten gefunden, die umfassend überprüft wurden.32 37 Zwölf entzündliche Proteine wurden in Metaanalysen zum Vergleich von depressiven und gesunden Patienten bewertet Kontrollpopulationen.38 43
IL-6 (P <0.001 in allen Metaanalysen; 31 Studien eingeschlossen) und CRP (P <0.001; 20 Studien) treten bei Depressionen häufig und zuverlässig erhöht auf.40 In frühen Studien wurde ein erhöhter Tumornekrosefaktor Alpha (TNF?) Identifiziert (P <0.001), 38, aber eine erhebliche Heterogenität machte dies nicht schlüssig, wenn neuere Untersuchungen berücksichtigt wurden (31 Studien) .40 IL-1? ist noch unschlüssiger mit Depressionen assoziiert, wobei Metaanalysen auf höhere Depressionsniveaus (P = 0.03), 41 hohe Niveaus nur in europäischen Studien42 oder keine Unterschiede zu Kontrollen hinweisen.40 Trotzdem schlug ein kürzlich veröffentlichter Artikel besondere translatorische Implikationen für IL- vor. 1 ?, 44 unterstützt durch einen äußerst signifikanten Effekt von erhöhtem IL-1? Ribonukleinsäure, die eine schlechte Reaktion auf Antidepressiva vorhersagt, 45 andere oben genannte Befunde beziehen sich auf zirkulierende Blut-abgeleitete Zytokine. Das Chemokin-Monozyten-Chemoattraktionsprotein-1 zeigte in einer Metaanalyse Erhöhungen bei depressiven Teilnehmern.39 Die Interleukine IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 und Interferon-Gamma unterschieden sich zwischen depressiven Patienten und Kontrollen bei a nicht signifikant metaanalytisches Niveau, haben jedoch Potenzial für Veränderungen mit der Behandlung gezeigt: IL-8 wurde bei Patienten mit schwerer Depression prospektiv und im Querschnitt als erhöht gemeldet, 46 verschiedene Muster der Veränderung von IL-10 und Interferon-Gamma während der Behandlung sind zwischen Early Respondern und Nonrespondern aufgetreten, 47 während IL-4 und IL-2 im Einklang mit der Remission der Symptome abgenommen haben.48 In Metaanalysen wurde für IL-6, IL-1?, IL- neben der Behandlung eine geringe Abnahme nachgewiesen. 10 und CRP.43,49,50 Zusätzlich TNF? kann sich nur mit der Behandlung bei Respondern verringern, und ein zusammengesetzter Markerindex kann auf eine erhöhte Entzündung bei Patienten hinweisen, die anschließend nicht auf die Behandlung ansprechen.43 Es ist jedoch bemerkenswert, dass fast alle Forschungsarbeiten, die entzündliche Proteine und das Ansprechen auf die Behandlung untersuchen, pharmakologische Behandlungsstudien verwenden . Daher sind zumindest einige entzündliche Veränderungen während der Behandlung wahrscheinlich auf Antidepressiva zurückzuführen. Die genauen entzündlichen Wirkungen verschiedener Antidepressiva sind noch nicht bekannt, aber Hinweise auf die Verwendung von CRP-Spiegeln legen nahe, dass Personen auf bestimmte Behandlungen aufgrund von Entzündungen zu Studienbeginn unterschiedlich ansprechen: Harley et al Psychotherapie), aber eine gute Reaktion auf Nortriptylin oder Fluoxetin; Uher et al. 51 wiederholten diesen Befund für Nortriptylin und identifizierten den gegenteiligen Effekt für Escitalopram. Im Gegensatz dazu fanden Chang et al52 bei frühen Respondern auf Fluoxetin oder Venlafaxin einen höheren CRP als bei Nicht-Respondern. Darüber hinaus haben Patienten mit TRD und hohem CRP besser auf den TNF angesprochen? Antagonist Infliximab als solche mit Spiegeln im normalen Bereich.53
Zusammenfassend legen die Ergebnisse nahe, dass selbst bei der Kontrolle von Faktoren wie Body-Mass-Index (BMI) und Alter bei etwa einem Drittel der Patienten mit Depressionen Entzündungsreaktionen auftreten. 55,56 Das Entzündungssystem ist jedoch äußerst komplex und es gibt zahlreiche Biomarker, die verschiedene Aspekte dieses Systems repräsentieren. Kürzlich haben zusätzliche neue Cytokine und Chemokine Hinweise auf Anomalien in der Depression erbracht. Diese schließen ein: Makrophagen hemmendes Protein 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, Eotaxin, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL-17,60 Monozyten-Chemoattraktions-Protein -4,61 Thymus und Aktivierung-regulierte Chemokin, 62 Eotaxin-3, TNFb, 63-Interferon-gamma-induzierten Protein 10,64 Serum-Amyloid A, 65 lösliche intrazelluläre Adhäsionsmolekül 66 und lösliche vaskuläre Zelladhäsionsmolekül 1.67
Wachstumsfaktor Ergebnisse in Depression
Angesichts der potenziellen Bedeutung von nicht-neurotrophen Wachstumsfaktoren (wie etwa denen, die sich auf Angiogenese beziehen) beziehen wir uns auf neurogene Biomarker unter der breiteren Definition von Wachstumsfaktoren.
Der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor (BDNF) wird am häufigsten untersucht. Mehrere Metaanalysen zeigen eine Abschwächung des BDNF-Proteins im Serum, die neben der Behandlung mit Antidepressiva zuzunehmen scheint.68 71 Die jüngste dieser Analysen legt nahe, dass diese BDNF-Aberrationen bei den am stärksten depressiven Patienten stärker ausgeprägt sind, Antidepressiva jedoch anscheinend Erhöhen Sie die Spiegel dieses Proteins auch ohne klinische Remission.70 proBDNF wurde weniger umfassend untersucht als die reife Form von BDNF, aber die beiden scheinen sich funktionell (hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf Tyrosinrezeptor-Kinase-B-Rezeptoren) und in jüngster Zeit zu unterscheiden Es gibt Hinweise darauf, dass reifer BDNF zwar bei Depressionen reduziert sein kann, proBDNF jedoch möglicherweise überproduziert ist.72 Der peripher bewertete Nervenwachstumsfaktor wurde in einer Metaanalyse bei Depressionen ebenfalls als niedriger als bei Kontrollen angegeben, kann jedoch trotz Antidepressivum-Behandlung nicht verändert werden am stärksten abgeschwächt bei Patienten mit schwererer Depression.73 Ähnliche Ergebnisse wurden in einer Metaanalyse für Gliazellen berichtetLinien-abgeleiteter neurotropher Faktor.74
Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) spielt zusammen mit anderen Mitgliedern der VEGF-Familie (z. B. VEGF-C, VEGF-D) eine Rolle bei der Förderung der Angiogenese und Neurogenese und verspricht Depressionen.75 Trotz inkonsistenter Evidenz haben zwei Metaanalysen Kürzlich wurde ein Anstieg des VEGF im Blut depressiver Patienten im Vergleich zu Kontrollen angegeben (in 16 Studien; P <0.001) .76,77 Bei TRD78 wurde jedoch ein niedriger VEGF festgestellt, und höhere Werte haben ein Nichtansprechen auf die Behandlung mit Antidepressiva vorhergesagt.79 Es ist nicht bekannt Warum die Spiegel des VEGF-Proteins erhöht wären, kann jedoch teilweise auf eine proinflammatorische Aktivität und / oder eine Erhöhung der Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke in depressiven Zuständen zurückzuführen sein, die eine verminderte Expression in der Liquor cerebrospinalis verursachen.80 Die Beziehung zwischen VEGF und Ansprechen auf die Behandlung ist unklar ;; Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab keine Beziehung zwischen Serum-VEGF oder BDNF mit dem Ansprechen oder dem Schweregrad der Depression, obwohl sie neben der Behandlung mit Antidepressiva abnimmt.81 Der insulinähnliche Wachstumsfaktor 1 ist ein zusätzlicher Faktor mit neurogenen Funktionen, der bei Depressionen erhöht sein kann, was auf ein Ungleichgewicht in der Depression zurückzuführen ist neurotrophe Prozesse.82,83 Der grundlegende Fibroblasten-Wachstumsfaktor (oder FGF-2) gehört zur Familie der Fibroblasten-Wachstumsfaktoren und ist bei depressiven Gruppen höher als bei Kontrollgruppen.84 Die Berichte sind jedoch nicht konsistent. man fand heraus, dass dieses Protein bei MDD niedriger war als bei gesunden Kontrollen, aber neben der Behandlung mit Antidepressiva weiter abnahm.85
Weitere Wachstumsfaktoren, die bei Depression nicht ausreichend erforscht wurden, umfassen Tyrosinkinase 2 und lösliche fms-ähnliche Tyrosinkinase-1 (auch sVEGFR-1 genannt), die in Synergie mit VEGF wirken, und Tyrosinkinaserezeptoren (die BDNF binden) können abgeschwächt sein in depression.86 Plazentaler Wachstumsfaktor ist ebenfalls Teil der VEGF-Familie, wurde aber nach unserer Kenntnis noch nicht in systematisch depressiven Proben untersucht.
Metabolic Biomarker Ergebnisse in Depression
Die wichtigsten Biomarker im Zusammenhang mit Stoffwechselerkrankungen sind Leptin, Adiponektin, Ghrelin, Triglyceride, High-Density-Lipoprotein (HDL), Glucose, Insulin und Albumin.87 Die Zusammenhänge zwischen vielen von diesen und der Depression wurden überprüft: Leptin88 und Ghrelin89 erscheinen in Depression niedriger als Kontrollen in der Peripherie und kann zusammen mit Antidepressiva Behandlung oder Remission erhöhen. Insulinresistenz kann bei Depressionen erhöht sein, wenn auch in kleinen Mengen.90 Lipidprofile, einschließlich HDL-Cholesterin, scheinen bei vielen Patienten mit Depression verändert zu sein, einschließlich solchen ohne komorbide körperliche Erkrankung, obwohl diese Beziehung komplex ist und weiterer Aufklärung bedarf. 91 Hyperglykämie92 und Hypoalbuminämie93 in Depression wurden in Übersichtsartikeln berichtet.
Untersuchungen der gesamten Stoffwechselzustände mit Metabolomics-Panels kleiner Moleküle werden immer häufiger durchgeführt, um eine robuste biochemische Signatur für psychiatrische Störungen zu finden. In einer kürzlich durchgeführten Studie unter Verwendung der Modellierung künstlicher Intelligenz war eine Reihe von Metaboliten, die eine erhöhte Glukose-Lipid-Signalübertragung veranschaulichen, für eine MDD-Diagnose sehr aussagekräftig, 94 die frühere Studien unterstützte.95
Neurotransmitter Ergebnisse in Depression
Während die Aufmerksamkeit, die Monoaminen bei Depressionen geschenkt wird, zu relativ erfolgreichen Behandlungen geführt hat, wurden keine robusten Neurotransmitter-Marker identifiziert, um die Behandlung basierend auf der Selektivität von Monoamin-Zielen von Antidepressiva zu optimieren. Jüngste Arbeiten weisen darauf hin, dass der Serotonin (5-Hydroxytryptamin) 1A-Rezeptor in Erwartung neuer genetischer und bildgebender Verfahren möglicherweise sowohl für die Diagnose als auch für die Prognose von Depressionen wichtig ist.96 Es gibt neue potenzielle Behandlungen für 5-Hydroxytryptamin; Zum Beispiel bei Verwendung einer langsamen Freisetzung von 5-Hydroxytryptophan.97 Eine erhöhte Übertragung von Dopamin interagiert mit anderen Neurotransmittern, um kognitive Ergebnisse wie Entscheidungsfindung und Motivation zu verbessern.98 In ähnlicher Weise können die Neurotransmitter Glutamat, Noradrenalin, Histamin und Serotonin interagieren und aktivieren als Teil einer depressionsbedingten Stressreaktion; Dies könnte die 5-Hydroxytryptamin-Produktion durch „Überflutung“ verringern. Eine kürzlich erschienene Übersicht legt diese Theorie dar und legt nahe, dass dies bei TRD durch eine multimodale Behandlung gegen mehrere Neurotransmitter rückgängig gemacht (und 5-HT wiederhergestellt) werden könnte.99 Interessanterweise tritt ein Anstieg des Serotonins nicht immer zusammen mit therapeutischen antidepressiven Vorteilen auf.100 Trotzdem Es wurde häufig festgestellt, dass Neurotransmitter-Metaboliten wie 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglykol, Noradrenalin oder Homovanillinsäure von Dopamin zusammen mit einer Verringerung der Depression mit einer Antidepressivum-Behandlung zunehmen101,102 oder dass niedrige Spiegel dieser Metaboliten eine bessere Reaktion auf vorhersagen SSRI-Behandlung.102,103
Neuroendokrine Befunde bei Depressionen
Cortisol ist der häufigste HPA-Achsen-Biomarker, der bei Depressionen untersucht wurde. Zahlreiche Überprüfungen haben sich auf die verschiedenen Bewertungen der HPA-Aktivität konzentriert; Insgesamt deuten diese darauf hin, dass Depressionen mit Hyperkortisolämie assoziiert sind und dass die Cortisol-Erweckungsreaktion oft abgeschwächt ist. 104,105 Dies wird durch eine kürzlich durchgeführte Untersuchung der im Haar gemessenen chronischen Cortisolspiegel unterstützt, was die Hypothese der Kortisol-Hyperaktivität bei Depressionen, aber Hypoaktivität bei anderen Erkrankungen unterstützt B. Panikstörung.106 Darüber hinaus können insbesondere erhöhte Cortisolspiegel eine schlechtere Reaktion auf psychologische 107- und antidepressive 108-Behandlung vorhersagen. Historisch betrachtet war der Dexamethason-Suppressionstest der vielversprechendste neuroendokrine Marker der prospektiven Therapieantwort, bei dem die Cortisol-Nicht-Suppression nach Dexamethason-Gabe mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit einer nachfolgenden Remission assoziiert ist. Dieses Phänomen wurde jedoch nicht als ausreichend robust für die klinische Anwendung angesehen. Zugehörige Marker, die Corticotrophin-freisetzendes Hormon und das Adrenocorticotropin-Hormon sowie Vasopressin aufweisen, werden inkonsequenterweise als überproduziert in der Depression gefunden, und Dehydroepiandrosteronwird als abgeschwächt befunden; das Verhältnis von Cortisol zu Dehydroepiandrosteron kann als relativ stabiler Marker in der TRD erhöht sein und nach Remission bestehen bleiben. 109 Neuroendokrine Hormondysfunktionen sind seit langem mit Depressionen assoziiert, und Hypothyreose kann auch eine ursächliche Rolle in depressiven Verstimmungen spielen.110 Darüber hinaus können Schilddrüsenreaktionen Normalisieren mit einer erfolgreichen Behandlung von Depressionen.111
Innerhalb des oben Gesagten ist es auch wichtig, Signalwege zwischen Systemen wie Glykogensynthasekinase-3, Mitogen-aktivierte Proteinkinase und cyclisches Adenosin-3?, 5? -Monophosphat zu berücksichtigen, die an der synaptischen Plastizität beteiligt sind112 und durch Antidepressiva modifiziert sind.113 Potenzielle Biomarkerkandidaten, die sich insbesondere über biologische Systeme erstrecken, werden mithilfe von Neuroimaging oder Genetik gemessen. Als Reaktion auf das Fehlen robuster und bedeutungsvoller genomischer Unterschiede zwischen depressiven und nicht depressiven Populationen könnten sich 114 neuartige genetische Ansätze wie polygene Scores115 oder Telomerlänge116,117 als nützlicher erweisen. Zusätzliche Biomarker, die immer beliebter werden, untersuchen zirkadiane Zyklen oder chronobiologische Biomarker unter Verwendung verschiedener Quellen. Die Aktigraphie kann eine objektive Beurteilung der Schlaf- und Wachaktivität und der Ruhe durch einen Beschleunigungsmesser liefern, und aktigraphische Geräte können zunehmend zusätzliche Faktoren wie die Belichtung messen. Dies kann für die Erkennung nützlicher sein als häufig verwendete subjektive Berichte von Patienten und könnte neuartige Prädiktoren für das Ansprechen auf die Behandlung liefern.118 Die Frage, welche Biomarker für die translationale Verwendung am vielversprechendsten sind, ist eine herausfordernde Frage, auf die weiter unten eingegangen wird.
Derzeitige Herausforderungen
Für jedes dieser fünf untersuchten neurobiologischen Systeme folgt die Evidenz einer ähnlichen Erzählung: Es gibt viele Biomarker, die in mancher Hinsicht mit Depressionen assoziiert sind. Diese Marker sind häufig in einer komplexen, schwer zu modellierenden Weise miteinander verbunden. Die Beweise sind inkonsistent, und es ist wahrscheinlich, dass einige Epiphänomene anderer Faktoren sind und einige nur bei einer Untergruppe von Patienten wichtig sind. Biomarker sind wahrscheinlich auf einer Vielzahl von Wegen nützlich (z. B. solche, die eine spätere Reaktion auf die Behandlung vorhersagen, die darauf hindeuten, dass spezifische Behandlungen mit größerer Wahrscheinlichkeit wirksam sind oder solche, die sich unabhängig von klinischen Verbesserungen mit Interventionen verändern). Neuartige Methoden sind erforderlich, um die Konsistenz und klinische Anwendbarkeit von biologischen Bewertungen in psychiatrischen Populationen zu maximieren.
Biomarker Variabilität
Die Variation von Biomarkern über die Zeit und über Situationen hinweg betrifft eher einige Arten (z. B. Proteomik) als andere (Genomik). Standardisierte Normen für viele existieren nicht oder wurden nicht allgemein akzeptiert. Tatsächlich hängt der Einfluss von Umweltfaktoren auf Marker häufig von der genetischen Zusammensetzung und anderen physiologischen Unterschieden zwischen Menschen ab, die nicht alle berücksichtigt werden können. Dies macht die Beurteilung der Biomarkeraktivität und die Identifizierung biologischer Anomalien schwierig zu interpretieren. Aufgrund der Anzahl der potenziellen Biomarker wurden viele nicht oder in einem vollständigen Panel neben anderen relevanten Markern gemessen.
Es wurde berichtet, dass viele Faktoren den Proteinspiegel in biologischen Systemen bei Patienten mit affektiven Störungen verändern. Zusammen mit forschungsrelevanten Faktoren wie Dauer und Bedingungen der Lagerung (die zum Abbau einiger Verbindungen führen können) zählen ua gemessene Tageszeit, ethnische Zugehörigkeit, Bewegung, 119-Diät (z. B. Mikrobiomaktivität, insbesondere unter der Voraussetzung, dass die meisten Blut-Biomarker-Studien durchgeführt werden) benötigen keine Fastenprobe), 120 Rauchen und Substanzkonsum, 121 sowie Gesundheitsfaktoren (wie komorbide Entzündungs-, Herz-Kreislauf- oder andere körperliche Erkrankungen). Zum Beispiel, obwohl eine erhöhte Entzündung bei depressiven, aber ansonsten gesunden Individuen im Vergleich zu nicht depressiven Gruppen beobachtet wird, haben depressive Individuen, die ebenfalls eine komorbide Immunerkrankung haben, häufig sogar noch höhere Zytokinspiegel als solche ohne Depressionen oder Krankheit.122 Einige prominente Faktoren mit Eine mögliche Beteiligung an der Beziehung zwischen Biomarkern, Depression und Therapieantworten wird im Folgenden skizziert.
Stress. Sowohl die endokrine als auch die Immunantwort haben bekannte Rollen bei der Reaktion auf Stress (physiologisch oder psychologisch), und vorübergehender Stress zum Zeitpunkt der Sammlung biologischer Proben wird in Forschungsstudien selten gemessen, trotz der Variabilität dieses Faktors zwischen Individuen, die durch Strom akzentuiert werden können depressive Symptome. Sowohl akute als auch chronische psychische Stressoren wirken als Immunabwehr und verstärken kurz- und längerfristig entzündliche Reaktionen. 123,124 Dieser Befund erstreckt sich auf die Erfahrung von frühem Lebensstress, der mit adulten entzündlichen Erhöhungen in Verbindung gebracht wurde, die unabhängig von Stress sind Eine traumatische Erfahrung in der Kindheit, eine erhöhte Entzündung wurde auch nur bei Kindern, die derzeit depressiv waren, berichtet. Umgekehrt können Menschen mit Depressionen und einer Geschichte von Kindheit Trauma Cortisol Antworten auf Stress abgestumpft haben, im Vergleich zu denen mit Depressionen und Kein Stress im Frühstadium.125,126 Stressinduzierte Veränderungen der HPA-Achse scheinen mit der kognitiven Funktion, 127 sowie dem Depressionssubtyp oder der Variation in HPA-verwandten Genen zusammenzuhängen. 128 Stress hat auch kurz- und langfristige negative Auswirkungen auf Neurogenese129 und andere neurale Mechanismen.130 Es ist unklar, wie genau Kindheitstrauma biologische Marker in depressiv beeinflussen Erwachsene, aber es ist möglich, dass Stress im frühen Leben einige Individuen für anhaltende Stressreaktionen im Erwachsenenalter prädisponiert, die psychologisch und / oder biologisch verstärkt werden.
Kognitive Funktion. Neurokognitive Dysfunktionen treten häufig bei Menschen mit affektiven Störungen auf, auch bei nicht medikamentös behandelter MDD.133 Kognitive Defizite treten kumulativ neben Behandlungsresistenz auf.134 Neurobiologisch spielen die HPA-Achse 129 und die neurotrophen Systeme 135 wahrscheinlich eine Schlüsselrolle in dieser Beziehung. Neurotransmitter Noradrenalin und Dopamin sind wahrscheinlich wichtig für kognitive Prozesse wie Lernen und Gedächtnis.136 Erhöhte Entzündungsreaktionen wurden mit kognitiven Verfall in Verbindung gebracht und beeinflussen wahrscheinlich die kognitiven Funktionen in depressiven Episoden, 137 und in Remission, durch eine Vielzahl von Mechanismen.138 Krogh et al139 schlugen vor, dass CRP mehr mit der kognitiven Leistung als mit den Hauptsymptomen der Depression zusammenhängt.
Alter, Geschlecht und BMI. Die Abwesenheit oder Anwesenheit und die Richtung der biologischen Unterschiede zwischen Männern und Frauen waren in den bisherigen Beweisen besonders unterschiedlich. Neuroendokrine Hormonvariation zwischen Männern und Frauen interagiert mit Depressionsanfälligkeit.140 Eine Übersicht über Entzündungsstudien berichtete, dass die Kontrolle von Alter und Geschlecht die Unterschiede in der Patientenkontrolle bei inflammatorischen Zytokinen nicht beeinflusste (obwohl der Zusammenhang zwischen IL-6 und Depression mit zunehmendem Alter geringer wurde), Dies steht im Einklang mit Theorien, dass Entzündungen in der Regel mit dem Alter zunimmt.) 41,141 VEGF Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollen sind größer in Studien zur Beurteilung jüngerer Proben, während Geschlecht, BMI und klinische Faktoren diese Vergleiche auf einer Meta-analytischen Ebene nicht beeinflusst.77 Der Mangel an Anpassung für BMI in früheren Untersuchungen von Entzündungen und Depressionen scheint hoch signifikante Unterschiede zwischen diesen Gruppen berichtet zu verwechseln. 41 Vergrößerte Fettgewebe wurde definitiv nachgewiesen, um Zytokin-Produktion zu stimulieren sowie eng mit metabolischen Markern verbunden zu sein.142 Weil psychotrope Medikamente kann associ sein Mit einer Gewichtszunahme und einem höheren BMI verbunden, und diese wurden mit der Behandlungsresistenz bei Depressionen in Verbindung gebracht, dies ist ein wichtiger zu untersuchender Bereich.
Medikamente. Viele Biomarker-Studien bei Depressionen (sowohl im Querschnitt als auch in Längsrichtung) haben Basislinienproben bei nicht medikamentösen Teilnehmern gesammelt, um die Heterogenität zu verringern. Viele dieser Bewertungen werden jedoch nach einer Auswaschphase von Medikamenten vorgenommen, die den potenziell signifikanten Störfaktor für verbleibende Veränderungen in der Physiologie hinterlässt, was durch das umfangreiche Spektrum der verfügbaren Behandlungen, die möglicherweise unterschiedliche Auswirkungen auf die Entzündung hatten, noch verstärkt wird. Einige Studien haben die Verwendung von psychotropen, aber nicht anderen Medikamenten ausgeschlossen: Insbesondere ist die orale Verhütungspille bei Forschungsteilnehmern häufig zugelassen und wird in Analysen nicht kontrolliert, was kürzlich gezeigt wurde, dass sie den Hormon- und Zytokinspiegel erhöht.143,144 Mehrere Studien weisen auf dieses Antidepressivum hin Medikamente haben Auswirkungen auf die Entzündungsreaktion, 34,43,49,145 147 HPA-Achse, 108 Neurotransmitter, 148 und neurotrophe149 Aktivität. Die zahlreichen potenziellen Behandlungen für Depressionen weisen jedoch unterschiedliche und komplexe pharmakologische Eigenschaften auf, was darauf hindeutet, dass verschiedene Behandlungsoptionen diskrete biologische Auswirkungen haben können, die durch aktuelle Daten gestützt werden. Es wurde die Theorie aufgestellt, dass zusätzlich zu Monoamineffekten bestimmte Serotonin-zielgerichtete Medikamente (dh SSRIs) wahrscheinlich auf Th2-Verschiebungen bei Entzündungen abzielen und noradrenerge Antidepressiva (z. B. SNRIs) eine Th1-Verschiebung bewirken.150 Dies ist noch nicht möglich Bestimmen Sie die Auswirkungen von Einzel- oder Kombinationsmedikamenten auf Biomarker. Diese werden wahrscheinlich durch andere Faktoren vermittelt, einschließlich der Behandlungsdauer (in wenigen Studien wird der langfristige Einsatz von Medikamenten bewertet), der Heterogenität der Proben und der Nichtschichtung der Teilnehmer nach Ansprechen auf die Behandlung.
Heterogenität
Methodisch. Wie oben bereits erwähnt, sind Unterschiede (zwischen und innerhalb von Studien) in Bezug darauf, welche Behandlungen (und Kombinationen) die Teilnehmer bisher genommen haben und durchgeführt haben, Heterogenität in Forschungsergebnisse, insbesondere in der Biomarkerforschung, einzuführen. Darüber hinaus variieren viele andere Design- und Stichprobenmerkmale zwischen den einzelnen Studien, was die Schwierigkeit bei der Interpretation und Zuschreibung von Befunden erhöht. Dazu gehören Biomarker-Messparameter (z. B. Testkits) und Methoden zum Sammeln, Speichern, Verarbeiten und Analysieren von Markern in Depression. Hiles et al141 untersuchten einige Inkonsistenzen in der Entzündungsliteratur und fanden heraus, dass die Genauigkeit der Depressionsdiagnose, der BMI und komorbide Erkrankungen bei der Beurteilung der peripheren Entzündung zwischen depressiven und nicht depressiven Gruppen am wichtigsten waren.
Klinisch. Die extensive Heterogenität von depressiven Populationen ist gut dokumentiert151 und trägt entscheidend zu gegensätzlichen Ergebnissen in der Forschungsliteratur bei. Es ist wahrscheinlich, dass abnormale biologische Profile auch innerhalb von Diagnosen auf Untergruppen von Individuen beschränkt sind, die im Laufe der Zeit nicht stabil sind. Kohäsive Subgruppen von Menschen, die an Depression leiden, können durch eine Kombination von psychologischen und biologischen Faktoren identifiziert werden. Im Folgenden skizzieren wir das Potenzial zur Untersuchung von Untergruppen bei der Bewältigung der Herausforderungen, die Biomarker-Variabilität und Heterogenität darstellen.
Subtypen innerhalb der Depression
Bisher konnten keine homogenen Untergruppen innerhalb von Depressionsepisoden oder -störungen zuverlässig zwischen Patienten anhand von Symptompräsentationen oder Ansprechen auf die Behandlung unterscheiden.152 Die Existenz einer Untergruppe, in der biologische Aberrationen stärker ausgeprägt sind, würde helfen, die Heterogenität zwischen früheren Studien und zu erklären könnte den Weg zur geschichteten Behandlung katalysieren. Kunugi et al.153 haben eine Reihe von vier möglichen Subtypen vorgeschlagen, die auf der Rolle verschiedener neurobiologischer Systeme basieren und klinisch relevante Subtypen bei Depressionen aufweisen: solche mit Hyperkortisolismus, die eine melancholische Depression aufweisen, oder Hypokortisolismus, der einen atypischen Subtyp widerspiegelt, eine Dopamin-bezogene Untergruppe von Patienten, die dies können vorhanden prominent mit Anhedonie (und könnte gut auf z. B. Aripiprazol ansprechen) und einem entzündlichen Subtyp, der durch erhöhte Entzündung gekennzeichnet ist. In vielen Artikeln, die sich mit Entzündungen befassen, wurde der Fall eines „entzündlichen Subtyps“ innerhalb einer Depression spezifiziert.55,56,154,155 Klinische Korrelate einer erhöhten Entzündung sind noch unbestimmt, und es wurden nur wenige direkte Versuche unternommen, um herauszufinden, welche Teilnehmer diese Kohorte umfassen könnten. Es wurde vorgeschlagen, dass Menschen mit atypischer Depression ein höheres Entzündungsniveau aufweisen könnten als der melancholische Subtyp 156, was möglicherweise nicht mit den Befunden bezüglich der HPA-Achse bei melancholischen und atypischen Subtypen der Depression übereinstimmt. TRD37 oder Depression mit ausgeprägten somatischen Symptomen157 wurde ebenfalls als potenzieller entzündlicher Subtyp eingestuft, jedoch als neurovegetativ (Schlaf, Appetit, Libidoverlust), Stimmung (einschließlich schlechter Stimmung, Selbstmord und Reizbarkeit) und kognitive Symptome (einschließlich affektiver Voreingenommenheit und Schuld) 158 erscheinen im Zusammenhang mit biologischen Profilen. Weitere potenzielle Kandidaten für einen entzündlichen Subtyp sind das Auftreten von krankheitsverhaltensähnlichen Symptomen159,160 oder ein metabolisches Syndrom.158
Die Neigung zu (Hypo-) Manie kann biologisch zwischen Patienten mit Depression unterscheiden. Beweise deuten nun darauf hin, dass bipolare Erkrankungen eine facettenreiche Gruppe von affektiven Störungen mit bipolarer subsyndromaler Störung sind, die häufiger als bisher erkannt wurde. 161 Inakkurate und / oder verzögerte Erkennung von bipolarer Störung wurde kürzlich als ein Hauptproblem in der klinischen Psychiatrie hervorgehoben, mit der durchschnittliche Zeit, um die Diagnose häufig über ein Jahrzehnt 162 zu korrigieren und diese Verzögerung verursacht größere Schwere und Kosten der gesamten Krankheit.163 Mit der Mehrheit der Patienten mit bipolarer Störung zunächst mit einer oder mehreren depressiven Episoden und unipolaren Depression als die häufigste Fehldiagnose präsentiert, die Identifizierung von Faktoren, die zwischen unipolarer und bipolarer Depression unterscheiden können, haben erhebliche Implikationen. 164 Bipolare Spektrum-Störungen wurden wahrscheinlich in einigen früheren MDD-Biomarker-Untersuchungen unentdeckt, und einige Beweise haben Differenzierung der HPA-Achse Aktivität 109 oder Inflammation165,166 zwischen bipolar und Unipo angezeigt Larve Depression. Diese Vergleiche sind jedoch selten, besitzen kleine Stichprobenumfänge, identifizierte nicht signifikante Trendauswirkungen oder rekrutierte Populationen, die durch die Diagnose nicht gut charakterisiert waren. Diese Untersuchungen untersuchen auch nicht die Rolle der Behandlungsreaktion in diesen Beziehungen.
Sowohl bipolare Störungen167 als auch Behandlungsresistenz168 sind keine dichotomen Konstrukte und liegen auf Kontinua, was die Herausforderung der Subtypidentifikation erhöht. Abgesehen von der Subtypisierung ist anzumerken, dass viele bei Depressionen beobachtete biologische Abnormalitäten auch bei Patienten mit anderen Diagnosen zu finden sind. Daher sind auch transdiagnostische Untersuchungen potentiell wichtig.
Herausforderungen bei der Biomarker-Messung
Biomarker-Auswahl. Die große Anzahl potenziell nützlicher Biomarker stellt die Psychobiologie vor eine Herausforderung, um festzustellen, welche Marker auf welche Weise und für wen beteiligt sind. Um die Herausforderung zu erhöhen, wurden relativ wenige dieser Biomarker bei Depressionen ausreichend untersucht, und für die meisten ist ihre genaue Rolle in gesunden und klinischen Populationen nicht genau bekannt. Trotzdem wurde eine Reihe von Versuchen unternommen, vielversprechende Biomarker-Panels vorzuschlagen. Zusätzlich zu den 16 Markersätzen von Brand et al. Mit starkem Potenzial skizzieren 27 Lopresti et al. Einen weiteren umfangreichen Satz von Markern für oxidativen Stress mit Potenzial zur Verbesserung des Behandlungsansprechens.28 Papakostas et al. Definierten a priori einen Satz von neun Serummarkern, die sich über mehrere Bereiche erstrecken biologische Systeme (BDNF, Cortisol, löslicher TNF-Rezeptor Typ II, alpha1-Antitrypsin, Apolipoprotein CIII, epidermaler Wachstumsfaktor, Myeloperoxidase, Prolaktin und Resistin) in Validierungs- und Replikationsproben mit MDD. Einmal kombiniert, konnte ein zusammengesetztes Maß dieser Niveaus mit einer Genauigkeit von 80% bis 90% zwischen MDD- und Kontrollgruppen unterscheiden.169 Wir schlagen vor, dass selbst diese nicht alle potenziellen Kandidaten in diesem Bereich abdecken; In Tabelle 2 finden Sie eine nicht erschöpfende Beschreibung von Biomarkern mit potenziellem Depressionspotential, die sowohl solche mit einer Evidenzbasis als auch vielversprechende neue Marker enthalten.
Technologie. Aufgrund technologischer Fortschritte ist es nun möglich (tatsächlich bequem), eine große Anzahl von Biomarkern gleichzeitig zu geringeren Kosten und mit höherer Empfindlichkeit als bisher zu messen. Gegenwärtig ist diese Fähigkeit, zahlreiche Verbindungen zu messen, unserer Fähigkeit voraus, die Daten effektiv zu analysieren und zu interpretieren, 170 etwas, das mit dem Anstieg von Biomarker-Arrays und neuen Markern wie bei Metabolomics weitergehen wird. Dies ist weitgehend auf ein mangelndes Verständnis über die genauen Rollen und die Wechselbeziehungen zwischen Markern und ein unzureichendes Verständnis darüber zurückzuführen, wie verwandte Marker über verschiedene biologische Ebenen hinweg (z. B. genetische, Transkription, Protein) in und zwischen Individuen miteinander in Verbindung stehen. Große Datenmengen, die neue analytische Ansätze und Standards verwenden, werden dabei helfen, dies zu bewältigen, und neue Methoden werden vorgeschlagen; Ein Beispiel ist die Entwicklung eines statistischen Ansatzes, der auf flussbasierter Analyse basiert, um neue potentielle metabolische Marker auf der Grundlage ihrer Reaktionen zwischen Netzwerken zu entdecken und Genexpression mit Metabolitdaten zu integrieren. 171 Machine Learning Techniken werden bereits angewendet und helfen bei Modellen mit Biomarker Daten zur Vorhersage von Behandlungsergebnissen in Studien mit Big Data.172
Aggregierende Biomarker. Die gleichzeitige Untersuchung einer Reihe von Biomarkern ist eine Alternative zur Untersuchung isolierter Marker, die einen genaueren Blick auf das komplexe Netz biologischer Systeme oder Netzwerke bieten könnten.26 Außerdem hilft dies dabei, kontrastierende Beweise in dieser Literatur zu entwirren (insbesondere bei Biomarkernetzwerken) und Wechselwirkungen sind gut verstanden), Biomarkerdaten können dann aggregiert oder indiziert werden. Eine Herausforderung besteht darin, die optimale Methode zur Durchführung dieses Verfahrens zu ermitteln. Möglicherweise sind Verbesserungen der Technologie und / oder neuartige Analysetechniken erforderlich (siehe Abschnitt „Große Daten“). In der Vergangenheit haben Verhältnisse zwischen zwei unterschiedlichen Biomarkern interessante Ergebnisse erbracht.109,173 Es wurden nur wenige Versuche unternommen, Biomarkerdaten in größerem Maßstab zu aggregieren, beispielsweise unter Verwendung der Hauptkomponentenanalyse proinflammatorischer Zytokinnetzwerke.174 In einer Metaanalyse wurden proinflammatorische Zytokine untersucht Umgerechnet in einen Single-Effect-Size-Score für jede Studie und insgesamt zeigte sich vor der Behandlung mit Antidepressiva eine signifikant höhere Entzündung, was eine spätere Nichtreaktion in ambulanten Studien vorhersagte. Zusammengesetzte Biomarker-Panels sind sowohl eine Herausforderung als auch eine Gelegenheit für zukünftige Forschungen, aussagekräftige und zuverlässige Ergebnisse zu identifizieren, die zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse verwendet werden können.43 Eine Studie von Papakostas et al. Verfolgte einen alternativen Ansatz und wählte ein Panel heterogener Serumbiomarker (entzündliche, HPA-Achse und Stoffwechselsysteme), von denen in einer früheren Studie angegeben wurde, dass sie sich zwischen depressiven und Kontrollpersonen unterscheiden, und diese zu einem Risiko-Score zusammengesetzt wurden, der sich in zwei unabhängigen Proben und einer Kontrollgruppe mit> 80% Sensitivität und Spezifität unterschied.169
Große Daten. Die Verwendung von Big Data ist wahrscheinlich erforderlich, um die aktuellen Herausforderungen im Zusammenhang mit Heterogenität und Variabilität der Biomarker zu bewältigen, die optimalen Marker zu identifizieren und das Feld in Richtung translationaler, angewandter Forschung bei Depressionen zu bringen. Wie oben dargelegt, bringt dies jedoch technologische und wissenschaftliche Herausforderungen mit sich.175 Die Gesundheitswissenschaften haben erst vor kurzem damit begonnen, Big-Data-Analysen einzusetzen, etwa ein Jahrzehnt später als im Unternehmenssektor. Studien wie iSPOT-D152 und Konsortien wie das Psychiatric Genetics Consortium176 machen jedoch Fortschritte mit unserem Verständnis der biologischen Mechanismen in der Psychiatrie. Algorithmen für maschinelles Lernen wurden in sehr wenigen Studien auf Biomarker für Depressionen angewendet: In einer kürzlich durchgeführten Untersuchung wurden Daten von> 5,000 Teilnehmern von 250 Biomarkern zusammengefasst. Nach mehrfacher Imputation von Daten wurde eine durch maschinelles Lernen verstärkte Regression durchgeführt, die 21 potenzielle Biomarker anzeigt. Nach weiteren Regressionsanalysen wurden drei Biomarker ausgewählt, die am stärksten mit depressiven Symptomen assoziiert sind (stark variable Größe der roten Blutkörperchen, Serumglukose- und Bilirubinspiegel). Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass Big Data effektiv zur Erstellung von Hypothesen verwendet werden kann.177 Derzeit laufen größere Projekte zur Phänotypisierung von Biomarkern, die dazu beitragen werden, unseren Weg in die Zukunft der Neurobiologie der Depression voranzutreiben.
Zukunftsaussichten
Biomarker Panel Identifikation
Die bisherigen Ergebnisse in der Literatur erfordern eine Replikation in groß angelegten Studien. Dies gilt insbesondere für neuartige Biomarker wie den Chemokin-Thymus und das aktivierungsregulierte Chemokin sowie den Wachstumsfaktor Tyrosinkinase 2, die unseres Wissens in klinisch depressiven und gesunden Kontrollproben nicht untersucht wurden. Big-Data-Studien müssen umfassende Biomarker-Panels untersuchen und ausgefeilte Analysetechniken verwenden, um die Beziehungen zwischen Markern und den Faktoren, die sie in klinischen und nichtklinischen Populationen modifizieren, vollständig zu ermitteln. Darüber hinaus könnten groß angelegte Replikationen der Hauptkomponentenanalyse stark korrelierte Gruppen von Biomarkern etablieren und die Verwendung von „Kompositen“ in der biologischen Psychiatrie beeinflussen, was die Homogenität zukünftiger Ergebnisse verbessern könnte.
Entdeckung von homogenen Subtypen
In Bezug auf die Auswahl von Biomarkern können mehrere Panels für verschiedene mögliche Wege benötigt werden, die die Forschung mit sich bringen könnte. Zusammenfassend deuten die aktuellen Ergebnisse darauf hin, dass Biomarkerprofile in einer Subpopulation von Menschen, die derzeit an Depressionen leiden, sicher, aber schwer verändert sind. Dies kann innerhalb oder über Diagnosekategorien hinweg festgestellt werden, was zu einigen Inkonsistenzen der in dieser Literatur zu beobachtenden Befunde führen würde. Die Quantifizierung einer biologischen Untergruppe (oder Untergruppen) kann am effektivsten durch eine große Clusteranalyse von Biomarkernetzwerken in Depression erleichtert werden. Dies würde die Variabilität innerhalb der Population veranschaulichen; Latent-Class-Analysen könnten unterschiedliche klinische Charakteristika aufweisen, die beispielsweise auf Entzündungen beruhen.
Spezifische Behandlungseffekte auf Entzündung und Reaktion
Alle allgemein verschriebenen Behandlungen für Depressionen sollten umfassend auf ihre spezifischen biologischen Wirkungen untersucht werden, wobei auch die Wirksamkeit der Behandlungsversuche berücksichtigt wird. Dies kann Konstrukte ermöglichen, die sich auf Biomarker und Symptompräsentationen beziehen, um Ergebnisse für eine Vielzahl von Antidepressivum-Behandlungen auf eine individuellere Weise vorherzusagen, und kann sowohl im Zusammenhang mit unipolarer als auch bipolarer Depression möglich sein. Dies ist wahrscheinlich nützlich für neue potenzielle Behandlungen sowie derzeit indizierte Behandlungen.
Prospektive Bestimmung des Therapieansprechens
Die Verwendung der obigen Techniken wird wahrscheinlich zu einer verbesserten Fähigkeit führen, die Behandlungsresistenz prospektiv zu prognostizieren. Authentische und anhaltende (z. B. langfristige) Maßnahmen zur Behandlung können dazu beitragen. Die Bewertung anderer gültiger Messgrößen für das Wohlbefinden der Patienten (wie Lebensqualität und Alltagsfunktionen) könnte eine ganzheitlichere Beurteilung des Behandlungsergebnisses liefern, die möglicherweise stärker mit Biomarkern in Verbindung gebracht wird. Während biologische Aktivität alleine nicht in der Lage sein könnte, Responder von Nonrespondern zu unterscheiden, könnte die gleichzeitige Messung von Biomarkern mit psychosozialen oder demographischen Variablen in Biomarkerinformationen integriert werden, um ein prädiktives Modell einer unzureichenden Therapieantwort zu entwickeln. Wenn ein zuverlässiges Modell zur Vorhersage der Reaktion (entweder für die depressive Bevölkerung oder eine Subpopulation) entwickelt und retrospektiv validiert wird, kann ein translationales Design seine Anwendbarkeit in einer großen kontrollierten Studie nachweisen.
In Richtung geschichtete Behandlungen
Derzeit werden Patienten mit Depressionen nicht systematisch angewiesen, ein optimiertes Interventionsprogramm zu erhalten. Falls validiert, könnte ein geschichtetes Studiendesign verwendet werden, um ein Modell zu testen, um ein Nichtansprechen vorherzusagen und / oder um zu bestimmen, wo ein Patient in einem Stufenversorgungsmodell getestet werden muss. Dies könnte sowohl in standardisierten als auch in naturalistischen Behandlungsumgebungen für verschiedene Arten von Interventionen nützlich sein. Letztendlich könnte ein klinisch tragfähiges Modell entwickelt werden, um Einzelpersonen die am besten geeignete Behandlung zu bieten, diejenigen zu erkennen, bei denen eine refraktäre Depression wahrscheinlich ist, und diesen Patienten eine verbesserte Versorgung und Überwachung zu bieten. Patienten, bei denen ein Risiko für eine Therapieresistenz festgestellt wurde, kann eine begleitende psychologische und pharmakologische Therapie oder eine kombinierte Pharmakotherapie verschrieben werden. Als spekulatives Beispiel könnte angegeben werden, dass Teilnehmer ohne proinflammatorische Zytokin-Erhöhungen eher eine psychologische als eine pharmakologische Therapie erhalten, während eine Untergruppe von Patienten mit besonders hoher Entzündung ein entzündungshemmendes Mittel erhalten könnte, um die Standardbehandlung zu verbessern. Ähnlich wie bei der Schichtung können in Zukunft personalisierte Strategien zur Auswahl der Behandlung möglich sein. Zum Beispiel könnte eine bestimmte depressive Person einen deutlich hohen TNF haben? Niveaus, aber keine anderen biologischen Anomalien, und könnte von einer kurzfristigen Behandlung mit einem TNF profitieren? Antagonist.54 Eine personalisierte Behandlung kann auch die Überwachung der Biomarkerexpression während der Behandlung umfassen, um mögliche Interventionsänderungen, die Dauer der erforderlichen Fortsetzungstherapie oder frühzeitige Rückfallmarker zu ermitteln.
Neuartige Behandlungsziele
Es gibt eine große Anzahl potenzieller Behandlungen, die bei Depressionen wirksam sein könnten, die nicht ausreichend untersucht wurden, einschließlich neuartiger oder zweckentfremdeter Interventionen aus anderen medizinischen Disziplinen. Einige der beliebtesten Ziele waren entzündungshemmende Medikamente wie Celecoxib (und andere Cyclooxygenase-2-Hemmer), TNF? Antagonisten Etanercept und Infliximab, Minocyclin oder Aspirin. Diese scheinen vielversprechend zu sein.178 Antiglucocorticoid-Verbindungen, einschließlich Ketoconazol179 und Metyrapon, 180 wurden auf Depressionen untersucht, aber beide haben Nachteile hinsichtlich ihres Nebenwirkungsprofils und das klinische Potenzial von Metyrapon ist ungewiss. Mifepriston181 und die Kortikosteroide Fludrocortison und Spironolacton 182 sowie Dexamethason und Hydrocortison183 können auch bei der kurzfristigen Behandlung von Depressionen wirksam sein. Das Targeting von Glutamat-N-Methyl-d-Aspartat-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Ketamin, könnte eine wirksame Behandlung bei Depressionen darstellen.184 Mehrfach ungesättigte Omega-3-Fettsäuren beeinflussen die entzündliche und metabolische Aktivität und scheinen eine gewisse Wirksamkeit bei Depressionen zu zeigen.185 Es ist möglich, dass Statine dies tun antidepressive Wirkungen haben186 über relevante neurobiologische Wege.187
Auf diese Weise wurden die biochemischen Wirkungen von Antidepressiva (siehe Abschnitt „Medikamente“) für den klinischen Nutzen in anderen Disziplinen genutzt: insbesondere bei gastroenterologischen, neurologischen und unspezifischen Symptomerkrankungen.188 Die entzündungshemmenden Wirkungen von Antidepressiva können einen Teil des Mechanismus für darstellen diese Vorteile. Es wurde auch vorgeschlagen, dass Lithium Entzündungen kritisch durch Glykogensynthase-Kinase-3-Wege reduziert.189 Ein Fokus auf diese Effekte könnte sich als informativ für eine Depressions-Biomarkersignatur erweisen, und Biomarker könnten wiederum Ersatzmarker für die Entwicklung neuartiger Arzneimittel darstellen.
Dr. Alex Jimenez Insight
Depression ist eine psychische Störung, die durch schwere Symptome gekennzeichnet ist, die die Stimmung beeinflussen, einschließlich des Verlustes des Interesses an Aktivitäten. Jüngste Forschungsstudien haben jedoch gezeigt, dass es möglich ist, Depressionen mit mehr als nur den Verhaltenssymptomen eines Patienten zu diagnostizieren. Den Forschern zufolge ist die Identifizierung leicht verfügbarer Biomarker, die eine Depression genauer diagnostizieren können, grundlegend für die Verbesserung der allgemeinen Gesundheit und des Wohlbefindens eines Patienten. Beispielsweise deuten klinische Befunde darauf hin, dass Personen mit Major Depression oder MDD im Blut niedrigere Spiegel des Moleküls Acetyl-L-Carnitin oder LAC aufweisen als gesunde Kontrollpersonen. Letztendlich könnte die Etablierung von Biomarkern für Depressionen dazu beitragen, besser zu bestimmen, wer ein Risiko für die Entwicklung der Erkrankung hat, und dem medizinischen Fachpersonal helfen, die beste Behandlungsoption für einen Patienten mit Depression zu finden.
Fazit
Aus der Literatur geht hervor, dass etwa zwei Drittel der Patienten mit Depression keine Remission zu einer Erstbehandlung erreichen und dass die Wahrscheinlichkeit eines Nonresponse mit der Anzahl der getesteten Behandlungen zunimmt. Die Bereitstellung ineffektiver Therapien hat erhebliche Konsequenzen für die individuellen und gesellschaftlichen Kosten, einschließlich anhaltende Not und schlechtes Wohlbefinden, Suizidrisiko, Produktivitätsverlust und verschwendete medizinische Ressourcen. Die umfangreiche Literatur zur Depression weist auf eine große Anzahl von Biomarkern hin, die das Potenzial haben, die Behandlung von Menschen mit Depressionen zu verbessern. Neben Neurotransmittern und neuroendokrinen Markern, die seit vielen Jahrzehnten einer breit angelegten Untersuchung unterzogen wurden, zeigen jüngste Erkenntnisse die Entzündungsreaktion (und das Immunsystem allgemein), Stoffwechsel- und Wachstumsfaktoren, die bei Depressionen eine wichtige Rolle spielen. Übertrieben gegensätzliche Belege zeigen jedoch, dass eine Reihe von Herausforderungen bewältigt werden müssen, bevor Biomarkerforschung angewendet werden kann, um das Management und die Versorgung von Menschen mit Depressionen zu verbessern. Aufgrund der Komplexität biologischer Systeme ist die simultane Untersuchung einer umfassenden Reihe von Markern in großen Proben von großem Nutzen, um Interaktionen zwischen biologischen und psychologischen Zuständen über Individuen hinweg zu entdecken. Die Optimierung der Messung sowohl der neurobiologischen Parameter als auch der klinischen Depressionsmessgrößen wird wahrscheinlich ein besseres Verständnis erleichtern. Diese Übersicht hebt auch hervor, wie wichtig es ist, potenziell modifizierende Faktoren (wie Krankheit, Alter, Kognition und Medikation) zu untersuchen, um ein kohärentes Verständnis der Biologie der Depression und der Mechanismen der Behandlungsresistenz zu gewinnen. Es ist wahrscheinlich, dass einige Marker am vielversprechendsten für die Vorhersage der Behandlung oder Resistenz gegen bestimmte Behandlungen in einer Untergruppe von Patienten sein werden, und die gleichzeitige Messung von biologischen und psychologischen Daten kann die Wahrscheinlichkeit prospektiv diejenigen zu identifizieren, die für schlechte Behandlungsergebnisse gefährdet sind. Die Etablierung eines Biomarker-Panels hat Auswirkungen auf die Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit und Prognose sowie auf die Individualisierung von Behandlungen im frühestmöglichen Stadium depressiver Erkrankungen und die Entwicklung effektiver neuer Behandlungsziele. Diese Implikationen können auf Untergruppen depressiver Patienten beschränkt sein. Die Wege zu diesen Möglichkeiten ergänzen die jüngsten Forschungsstrategien, um klinische Syndrome enger mit den zugrunde liegenden neurobiologischen Substraten zu verbinden.6 Neben der Verringerung der Heterogenität kann dies eine Verschiebung hin zu einer Parität zwischen körperlicher und geistiger Gesundheit erleichtern. Es ist klar, dass, obwohl viel Arbeit notwendig ist, die Etablierung der Beziehung zwischen relevanten Biomarkern und depressiven Störungen erhebliche Auswirkungen auf die Verringerung der Last der Depression auf individueller und gesellschaftlicher Ebene hat.
Anerkennungen
Dieser Bericht stellt eine unabhängige Forschung dar, die vom biomedizinischen Forschungszentrum des Nationalen Instituts für Gesundheitsforschung (NIHR) in Südlondon und dem Maudsley NHS Foundation Trust sowie dem King's College London finanziert wird. Die geäußerten Ansichten sind die der Autoren und nicht unbedingt die des NHS, des NIHR oder des Gesundheitsministeriums.
Fußnoten
Offenlegung. AHY hat in den letzten 3-Jahren Honorare für Vorträge von Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion erhalten; Honorare für Beratung von Allergan, Livanova und Lundbeck, Sunovion, Janssen; und Forschungsstipendien von Janssen und britischen Förderorganisationen (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJC hat in den letzten 3-Jahren Honorare für Vorträge von Astra Zeneca (AZ), Honorare für Beratungsleistungen von Allergan, Livanova und Lundbeck sowie Unterstützung für Forschungsstipendien von Lundbeck und britischen Förderorganisationen (NIHR, MRC, Wellcome Trust) erhalten.
Die Autoren berichten über keine weiteren Interessenkonflikte in dieser Arbeit.
AbschließendWährend zahlreiche Forschungsstudien Hunderte von Biomarkern für Depressionen gefunden haben, haben nicht viele ihre Rolle bei depressiven Erkrankungen nachgewiesen oder wie genau biologische Informationen zur Verbesserung von Diagnose, Behandlung und Prognose verwendet werden könnten. Der obige Artikel überprüft jedoch die verfügbare Literatur zu den Biomarkern, die bei anderen Prozessen beteiligt sind, und vergleicht die klinischen Befunde mit denen der Depression. Darüber hinaus können neue Erkenntnisse zu Biomarkern für Depressionen dazu beitragen, Depressionen besser zu diagnostizieren, um eine bessere Behandlung zu erreichen. Informationen, auf die vom Nationalen Zentrum für biotechnologische Informationen (NCBI) verwiesen wird. Der Umfang unserer Informationen beschränkt sich auf Chiropraktik sowie auf Verletzungen und Erkrankungen der Wirbelsäule. Um das Thema zu besprechen, wenden Sie sich bitte an Dr. Jimenez oder kontaktieren Sie uns unter 915-850-0900 .
Kuratiert von Dr. Alex Jimenez
Zusätzliche Themen: Rückenschmerzen
Rückenschmerzen ist eine der häufigsten Ursachen für Behinderung und vermisste Arbeitstage weltweit. Tatsächlich wurden Rückenschmerzen als der zweithäufigste Grund für Arztbesuche genannt, die nur von Infektionen der oberen Atemwege übertroffen wurden. Ungefähr 80 Prozent der Bevölkerung wird mindestens einmal im Laufe ihres Lebens irgendeine Art von Rückenschmerzen erfahren. Die Wirbelsäule ist eine komplexe Struktur aus Knochen, Gelenken, Bändern und Muskeln, unter anderem Weichgewebe. Aus diesem Grund sind Verletzungen und / oder erschwerte Bedingungen, wie z Bandscheibenvorfall, kann schließlich zu Rückenschmerzen führen. Sportverletzungen oder Autounfallverletzungen sind oft die häufigste Ursache von Rückenschmerzen, jedoch können manchmal die einfachsten Bewegungen schmerzhafte Folgen haben. Glücklicherweise können alternative Behandlungsmöglichkeiten wie Chiropraktik helfen, Rückenschmerzen durch die Verwendung von Wirbelsäuleneinstellungen und manuellen Manipulationen zu lindern, was letztlich die Schmerzlinderung verbessert.
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Arthritis Schmerz ist ein komplexes Phänomen, das eine komplizierte neurophysiologische Verarbeitung auf allen Ebenen des Schmerzwegs erfordert. Die verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten zur Linderung von Gelenkschmerzen sind recht begrenzt, und die meisten Arthritispatienten berichten von einer nur mäßigen Schmerzlinderung durch die derzeitigen Behandlungen. Ein besseres Verständnis der neuronalen Mechanismen, die für Muskel-Skelett-Schmerzen verantwortlich sind, und die Identifizierung neuer Angriffspunkte werden zur Entwicklung zukünftiger pharmakologischer Therapien beitragen. Dieser Artikel gibt einen Überblick über einige der neuesten Forschungsergebnisse zu Faktoren, die zu Gelenkschmerzen beitragen, und deckt Bereiche wie Cannabinoide, Proteinase-aktivierte Rezeptoren, Natriumkanäle, Zytokine und transiente Rezeptorpotentialkanäle ab. Auch die aufkommende Hypothese, dass Arthrose eine neuropathische Komponente haben könnte, wird diskutiert.
Einleitung
Die Weltgesundheitsorganisation stuft Muskel-Skelett-Erkrankungen als die häufigste Ursache für Behinderungen in der modernen Welt ein und betrifft jeden dritten Erwachsenen [1]. Noch besorgniserregender ist, dass die Prävalenz dieser Krankheiten zunimmt, während unser Wissen über ihre zugrunde liegenden Ursachen recht rudimentär ist.
Abb. 1 Eine schematische Darstellung einiger der Ziele, von denen bekannt ist, dass sie Gelenkschmerzen modulieren. Neuromodulatoren können von Nervenendigungen sowie Mastzellen und Makrophagen freigesetzt werden, um die afferente Mechanosensitivität zu verändern. Endovanilloide, Säure und schädliche Hitze können transiente Rezeptorpotential-Vanilloid-Typ-1-Ionenkanäle (TRPV1) aktivieren, was zur Freisetzung der algogenen Substanz P (SP) führt, die anschließend an Neurokinin-1-Rezeptoren (NK1) bindet. Proteasen können Protease-aktivierte Rezeptoren (PARs) spalten und stimulieren. Bisher wurde gezeigt, dass PAR2 und PAR4 gemeinsame primäre Afferenzen sensibilisieren. Das Endocannabinoid Anandamid (AE) wird bei Bedarf produziert und aus N-Arachidonoylphosphatidylethanolamin (NAPE) unter der enzymatischen Wirkung von Phospholipasen synthetisiert. Ein Teil von AE bindet dann an Cannabinoid-1 (CB1)-Rezeptoren, was zu einer neuronalen Desensibilisierung führt. Ungebundenes AE wird schnell von einem Anandamid-Membrantransporter (AMT) aufgenommen, bevor es von einer Fettsäureamidhydrolase (FAAH) in Ethanolamin (Et) und Arachidonsäure (AA) zerlegt wird. Die Zytokine Tumornekrosefaktor-?(TNF-?), Interleukin-6 (IL-6) und Interleukin1-beta (IL-1?) können an ihre jeweiligen Rezeptoren binden und so die Schmerzübertragung verstärken. Schließlich sind Tetrodotoxin (TTX)-resistente Natriumkanäle (Nav1.8) an der neuronalen Sensibilisierung beteiligt.
Patienten sehnen sich nach ihrem chronische Schmerzen verschwinden; Allerdings sind die derzeit verschriebenen Schmerzmittel weitgehend wirkungslos und gehen mit einer Vielzahl unerwünschter Nebenwirkungen einher. Daher leiden weltweit Millionen Menschen unter den schwächenden Auswirkungen von Gelenkschmerzen, für die es keine zufriedenstellende Behandlung gibt [2].
Bei mehr als 100 verschiedenen Formen von Arthritis ist Arthrose (OA) die häufigste. OA ist eine fortschreitend degenerative Gelenkerkrankung, die chronische Schmerzen und Funktionsverlust verursacht. Unter Arthrose versteht man im Allgemeinen die Unfähigkeit des Gelenks, Schäden effektiv zu reparieren, wenn übermäßige Kräfte auf das Gelenk einwirken. Die biologischen und psychosozialen Faktoren, die zu chronischen OA-Schmerzen führen, sind nicht gut verstanden, obwohl laufende Forschungen die komplexe Natur der Krankheitssymptome entschlüsseln [2]. Aktuelle Therapeutika wie nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) sorgen für eine gewisse Linderung der Symptome und lindern die Schmerzen für kurze Zeiträume, lindern die Schmerzen jedoch nicht über die gesamte Lebensspanne des Patienten. Darüber hinaus ist die wiederholte Einnahme hochdosierter NSAIDs über viele Jahre nicht möglich, da dies zu Nierentoxizität und Magen-Darm-Blutungen führen kann.
Traditionell konzentrierte sich die Arthritisforschung weitgehend auf den Gelenkknorpel als primäres Ziel für die therapeutische Entwicklung neuartiger Arthrosemedikamente zur Krankheitsmodifikation. Dieser chondrogene Fokus hat ein neues Licht auf die komplexen biochemischen und biomechanischen Faktoren geworfen, die das Verhalten von Chondrozyten in erkrankten Gelenken beeinflussen. Da der Gelenkknorpel jedoch aneural und avaskulär ist, ist es unwahrscheinlich, dass dieses Gewebe die Quelle von OA-Schmerzen ist. Diese Tatsache, gepaart mit den Erkenntnissen, dass es keinen Zusammenhang zwischen der Schädigung des Gelenkknorpels und Schmerzen bei OA-Patienten [3,4] oder präklinischen OA-Modellen [5] gibt, hat zu einer Schwerpunktverlagerung hin zur Entwicklung von Arzneimitteln zur wirksamen Schmerzkontrolle geführt . In diesem Artikel werden die neuesten Erkenntnisse in der Gelenkschmerzforschung besprochen und einige der neuen Ziele hervorgehoben, die die Zukunft der Arthritis-Schmerzbehandlung darstellen könnten (zusammengefasst in Abb. 1).
Zytokine
Die Wirkung verschiedener Zytokine wurde in Studien zur Gelenkneurophysiologie in letzter Zeit besonders hervorgehoben. Interleukin-6 (IL-6) ist beispielsweise ein Zytokin, das typischerweise an den membrangebundenen IL-6-Rezeptor (IL-6R) bindet. IL-6 kann auch Signale senden, indem es an einen löslichen IL-6R (SIL-6R) bindet, um einen IL-6/sIL-6R-Komplex zu bilden. Dieser IL-6/sIL-6R-Komplex bindet anschließend an eine Transmembran-Glykoprotein-Untereinheit 130 (gp130) und ermöglicht so die Signalübertragung von IL-6 in Zellen, die membrangebundenes IL-6R nicht konstitutiv exprimieren [25,26]. IL-6 und SIL-6R spielen eine Schlüsselrolle bei systemischen Entzündungen und Arthritis, da eine Hochregulierung beider im Serum und in der Synovialflüssigkeit von RA-Patienten festgestellt wurde [27,29]. Kürzlich beobachteten Vazquez et al., dass die gleichzeitige Verabreichung von IL-6/sIL-6R in die Knie von Ratten entzündungsbedingte Schmerzen verursachte, was sich in einer erhöhten Reaktion der Rückenhornneuronen der Wirbelsäule auf mechanische Stimulation des Knies und anderer Teile zeigte des Hinterbeins [30]. Eine Übererregbarkeit der Wirbelsäulenneuronen wurde auch beobachtet, wenn IL-6/sIL-6R lokal auf das Rückenmark aufgetragen wurde. Die Anwendung von löslichem gp130 auf der Wirbelsäule (das IL-6/sIL-6R-Komplexe entfernen und dadurch die Transsignalisierung reduzieren würde) hemmte die IL-6/sIL-6R-induzierte zentrale Sensibilisierung. Allerdings reduzierte die akute Anwendung von löslichem gp130 allein nicht die neuronalen Reaktionen auf bereits bestehende Gelenkentzündungen.
Die TRP-Kanäle (Transient Receptor Potential) sind nicht selektive Kationenkanäle, die als Integratoren verschiedener physiologischer und pathophysiologischer Prozesse fungieren. Neben Thermosensation, Chemosensation und Mechanosensation sind TRP-Kanäle an der Modulation von Schmerz und Entzündung beteiligt. Beispielsweise wurde gezeigt, dass TRP-Vanilloid-1 (TRPV1)-Ionenkanäle zu entzündlichen Gelenkschmerzen beitragen, da bei TRPV1-monoarthritischen Mäusen keine thermische Hyperalgesie hervorgerufen werden konnte [31]. In ähnlicher Weise sind TRP-Ankyrin-1 (TRPA1)-Ionenkanäle an der arthritischen mechanischen Überempfindlichkeit beteiligt, da die Blockade des Rezeptors mit selektiven Antagonisten den mechanischen Schmerz im Freundschen kompletten adjuvanten Modell einer Entzündung abschwächte [32,33]. Weitere Belege dafür, dass TRPV1 an der Neurotransmission von OA-Schmerzen beteiligt sein könnte, stammen aus Studien, in denen die neuronale TRPV1-Expression im Natriummonoiodacetat-Modell von OA erhöht ist [34]. Darüber hinaus reduzierte die systemische Verabreichung des TRPV1-Antagonisten A-889425 die hervorgerufene und spontane Aktivität spinaler Dynamikbereiche und nozizeptionsspezifischer Neuronen im Monoiodacetat-Modell [35]. Diese Daten legen nahe, dass Endovanilloide an zentralen Sensibilisierungsprozessen im Zusammenhang mit OA-Schmerzen beteiligt sein könnten.
Derzeit sind mindestens vier Polymorphismen im Gen, das für TRPV1 kodiert, bekannt, was zu einer Veränderung der Struktur des Ionenkanals und einer beeinträchtigten Funktion führt. Ein bestimmter Polymorphismus (rs8065080) verändert die Empfindlichkeit von TRPV1 gegenüber Capsaicin, und Personen, die diesen Polymorphismus tragen, reagieren weniger empfindlich auf thermische Hyperalgesie [36]. Eine aktuelle Studie untersuchte, ob OA-Patienten mit dem Polymorphismus rs8065080 aufgrund dieser genetischen Anomalie eine veränderte Schmerzwahrnehmung hatten. Das Forschungsteam stellte fest, dass Patienten mit asymptomatischer Knie-Arthrose mit größerer Wahrscheinlichkeit das Gen rs8065080 tragen als Patienten mit schmerzenden Gelenken [37]. Diese Beobachtung weist darauf hin, dass OA-Patienten mit normaler Funktion; TRPV1-Kanäle haben ein erhöhtes Risiko für Gelenkschmerzen und bestätigen die mögliche Beteiligung von TRPV1 an der Wahrnehmung von OA-Schmerzen.
Fazit
Während die Hürde bei der wirksamen Behandlung von Arthritisschmerzen bestehen bleibt, machen wir große Fortschritte in unserem Verständnis der neurophysiologischen Prozesse, die für die Entstehung von Gelenkschmerzen verantwortlich sind. Es werden ständig neue Ziele entdeckt, während die Mechanismen hinter bekannten Signalwegen weiter definiert und verfeinert werden. Es ist unwahrscheinlich, dass die gezielte Behandlung eines bestimmten Rezeptors oder Ionenkanals die Lösung zur Normalisierung von Gelenkschmerzen darstellt. Vielmehr ist ein Polypharmazie-Ansatz angezeigt, bei dem verschiedene Mediatoren in bestimmten Phasen der Krankheit kombiniert eingesetzt werden. Die Entschlüsselung der funktionellen Schaltkreise auf jeder Ebene des Schmerzwegs wird auch unser Wissen darüber verbessern, wie Gelenkschmerzen entstehen. Durch die Identifizierung der peripheren Mediatoren von Gelenkschmerzen können wir beispielsweise die Nozizeption im Gelenk kontrollieren und wahrscheinlich die zentralen Nebenwirkungen systemisch verabreichter Pharmakotherapeutika vermeiden.
FACETOGENER SCHMERZ
FACETTEN-SYNDROM UND FACETOGENE SCHMERZEN
Facettensyndrom ist eine Gelenkerkrankung, die mit den lumbalen Facettengelenken und deren Innervationen zusammenhängt und sowohl lokale als auch ausstrahlende facetogene Schmerzen hervorruft.
Eine übermäßige Drehung, Streckung oder Beugung der Wirbelsäule (wiederholte Überbeanspruchung) kann zu degenerativen Veränderungen des Gelenkknorpels führen. Darüber hinaus kann es zu degenerativen Veränderungen anderer Strukturen, einschließlich der Bandscheibe, kommen.
Zervikales Facettensyndrom und gesichtsbedingte Schmerzen
Axialer Nackenschmerz (selten über die Schultern ausstrahlend), am häufigsten einseitig.
Schmerzen bei und/oder Einschränkung der Streckung und Rotation
Zärtlichkeit beim Abtasten
Facetogener Schmerz strahlt lokal oder in die Schultern oder den oberen Rücken aus und strahlt selten nach vorne oder in einen Arm oder in die Finger aus, wie es bei einem Bandscheibenvorfall der Fall sein könnte.
LUMBARES FACETTEN-SYNDROM UND FACETOGENE SCHMERZEN
Schmerzen oder Druckempfindlichkeit im unteren Rücken.
Lokale Empfindlichkeit/Steifheit entlang der Wirbelsäule im unteren Rückenbereich.
Schmerzen, Steifheit oder Schwierigkeiten bei bestimmten Bewegungen (z. B. aufrechtes Stehen oder Aufstehen von einem Stuhl).
Schmerzen bei Hyperextension
Von den Facettengelenken der oberen Lendenwirbelsäule übertragene Schmerzen können sich in die Flanke, die Hüfte und den oberen seitlichen Oberschenkel ausbreiten.
Von den unteren Lendenwirbelgelenken übertragene Schmerzen können seitlich und/oder hinten tief in den Oberschenkel eindringen.
Die Facettengelenke L4-L5 und L5-S1 können sich auf Schmerzen beziehen, die bis in das distale laterale Bein und in seltenen Fällen bis zum Fuß reichen
AUF FAKTEN BASIERENDE MEDIZIN
Evidenzbasierte interventionelle Schmerzmedizin nach klinischen Diagnosen
12. Schmerzen, die von den lumbalen Facettengelenken ausgehen
Abstrakt
Obwohl die Existenz eines Facettensyndroms lange Zeit in Frage gestellt wurde, wird es heute allgemein als klinische Entität akzeptiert. Abhängig von den diagnostischen Kriterien machen die Zygapophysengelenke zwischen 5 und 15 % der Fälle chronischer, axialer Kreuzschmerzen aus. Am häufigsten entstehen facetogene Schmerzen durch wiederholten Stress und/oder kumulative leichte Traumata, die zu Entzündungen und Dehnungen der Gelenkkapsel führen. Die häufigste Beschwerde sind axiale Schmerzen im unteren Rückenbereich mit ausstrahlenden Schmerzen in der Flanke, der Hüfte und dem Oberschenkel. Für die Diagnose sind keine Befunde der körperlichen Untersuchung pathognomonisch. Der stärkste Indikator für lumbale facetogene Schmerzen ist die Schmerzreduktion nach anästhetischen Blockaden der Rami mediales (mediale Äste) der Rami dorsales, die die Facettengelenke innervieren. Da falsch positive und möglicherweise falsch negative Ergebnisse auftreten können, müssen die Ergebnisse sorgfältig interpretiert werden. Bei Patienten mit durch Injektionen bestätigten Schmerzen im Zygapophysengelenk können verfahrenstechnische Eingriffe im Rahmen eines multidisziplinären, multimodalen Behandlungsschemas durchgeführt werden, das Pharmakotherapie, Physiotherapie und regelmäßige Bewegung sowie, falls angezeigt, Psychotherapie umfasst. Der Goldstandard zur Behandlung facetogener Schmerzen ist derzeit die Radiofrequenzbehandlung (1 B+). Die Belege für intraartikuläre Kortikosteroide sind begrenzt; Daher sollte dies denjenigen vorbehalten bleiben, die nicht auf die Hochfrequenzbehandlung ansprechen (2 B1).
Facetogene Schmerzen, die von den lumbalen Facettengelenken ausgehen, sind eine häufige Ursache für Schmerzen im unteren Rückenbereich bei Erwachsenen. Goldthwaite war der Erste, der das Syndrom im Jahr 1911 beschrieb, und Ghormley wird allgemein die Prägung des Begriffs „Facettensyndrom“ im Jahr 1933 zugeschrieben. Facetogener Schmerz wird als Schmerz definiert, der von jeder Struktur ausgeht, die Teil der Facettengelenke ist, einschließlich der Faserkapsel , Synovialmembran, hyaliner Knorpel und Knochen.35
Häufiger ist es das Ergebnis von wiederholtem Stress und/oder einem kumulativen Trauma auf niedriger Ebene. Dadurch kommt es zu einer Entzündung, die dazu führen kann, dass sich das Facettengelenk mit Flüssigkeit füllt und anschwillt, was zu einer Dehnung der Gelenkkapsel und damit zu Schmerzen führt.27 Entzündliche Veränderungen rund um das Facettengelenk können über eine Foraminalverengung auch den Spinalnerv reizen und zu Ischias führen. Darüber hinaus fanden Igarashi et al.28 heraus, dass entzündliche Zytokine, die bei Patienten mit Degeneration des Zygapophysengelenks über die ventrale Gelenkkapsel freigesetzt werden, teilweise für die neuropathischen Symptome bei Personen mit Spinalkanalstenose verantwortlich sein können. Zu den prädisponierenden Faktoren für Schmerzen im Zygapophysengelenk gehören Spondylolisthesis/Lyse, degenerative Bandscheibenerkrankung und fortgeschrittenes Alter.5
IC ZUSÄTZLICHE TESTS
Die Prävalenzrate pathologischer Veränderungen in den Facettengelenken bei der radiologischen Untersuchung hängt vom Durchschnittsalter der Probanden, der verwendeten radiologischen Technik und der Definition der Anomalie ab. Degenerative Facettengelenke lassen sich am besten durch eine Computertomographie (CT)-Untersuchung darstellen.49
NEUROPATHISCHE SCHMERZEN
Schmerzen, die durch eine primäre Läsion oder Funktionsstörung im somatosensorischen Nervensystem ausgelöst oder verursacht werden.
Neuropathischer Schmerz ist in der Regel chronisch, schwer zu behandeln und oft resistent gegen eine Standard-Analgetikabehandlung.
Abstrakt
Neuropathischer Schmerz wird durch eine Läsion oder Erkrankung des somatosensorischen Systems, einschließlich peripherer Fasern (A?-, A?- und C-Fasern) und zentraler Neuronen, verursacht und betrifft 7–10 % der Allgemeinbevölkerung. Es wurden mehrere Ursachen für neuropathische Schmerzen beschrieben. Aufgrund der alternden Weltbevölkerung, eines erhöhten Diabetes mellitus und einer verbesserten Überlebensrate bei Krebserkrankungen nach einer Chemotherapie wird die Inzidenz wahrscheinlich zunehmen. Tatsächlich wurden Ungleichgewichte zwischen erregenden und hemmenden somatosensorischen Signalen, Veränderungen in Ionenkanälen und Variabilität in der Art und Weise, wie Schmerzbotschaften im Zentralnervensystem moduliert werden, alle mit neuropathischen Schmerzen in Verbindung gebracht. Darüber hinaus scheint die Belastung durch chronische neuropathische Schmerzen mit der Komplexität der neuropathischen Symptome, schlechten Ergebnissen und schwierigen Behandlungsentscheidungen zusammenzuhängen. Wichtig ist, dass die Lebensqualität von Patienten mit neuropathischen Schmerzen aufgrund der zunehmenden Verschreibung von Medikamenten und Besuchen bei Gesundheitsdienstleistern sowie der Morbidität aufgrund der Schmerzen selbst und der auslösenden Krankheit beeinträchtigt ist. Trotz der Herausforderungen treiben Fortschritte beim Verständnis der Pathophysiologie neuropathischer Schmerzen die Entwicklung neuer Diagnoseverfahren und personalisierter Interventionen voran, die die Notwendigkeit eines multidisziplinären Ansatzes zur Behandlung neuropathischer Schmerzen unterstreichen.
PATHOGENESE NEUROPATHISCHER SCHMERZEN
Periphere Mechanismen
Nach einer peripheren Nervenläsion werden Neuronen empfindlicher und entwickeln eine abnormale Erregbarkeit und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Stimulation.
Dies wird als „periphere Sensibilisierung“ bezeichnet!
ZENTRALE MECHANISMEN
Als Folge der anhaltenden spontanen Aktivität in der Peripherie entwickeln Neuronen eine erhöhte Hintergrundaktivität, vergrößerte Empfangsfelder und verstärkte Reaktionen auf afferente Impulse, einschließlich normaler taktiler Reize. Dies wird als „zentrale Sensibilisierung“ bezeichnet!
Chronische neuropathische Schmerzen treten häufiger bei Frauen (8 % gegenüber 5.7 % bei Männern) und bei Patienten über 50 Jahren (8.9 % gegenüber 5.6 % bei Patienten unter 49 Jahren) auf und betreffen am häufigsten den unteren Rücken und die unteren Gliedmaßen , Hals und obere Gliedmaßen24. Lenden- und zervikale schmerzhafte Radikulopathien sind wahrscheinlich die häufigste Ursache für chronische neuropathische Schmerzen. In Übereinstimmung mit diesen Daten ergab eine Befragung von mehr als 12,000 Patienten mit chronischen Schmerzen sowohl nozizeptiver als auch neuropathischer Schmerzarten, die an Schmerzspezialisten in Deutschland überwiesen wurden, dass bei 40 % aller Patienten zumindest einige Merkmale neuropathischer Schmerzen auftraten (z. B. Brennen, Taubheit und Kribbeln); Besonders betroffen waren Patienten mit chronischen Rückenschmerzen und Radikulopathie25.
Der Beitrag der klinischen Neurophysiologie zum Verständnis der Mechanismen von Spannungskopfschmerzen.
Abstrakt
Bisher wurden klinische neurophysiologische Studien zum Kopfschmerz vom Spannungstyp (TTH) mit zwei Hauptzwecken durchgeführt: (1) um festzustellen, ob einige neurophysiologische Parameter als Marker für TTH dienen können, und (2) um die Physiopathologie von TTH zu untersuchen. Was den ersten Punkt betrifft, sind die vorliegenden Ergebnisse enttäuschend, da einige bei TTH-Patienten gefundene Anomalien möglicherweise auch häufig bei Migränepatienten beobachtet werden. Andererseits hat die klinische Neurophysiologie eine wichtige Rolle in der Debatte über die Pathogenese von TTH gespielt. Studien zur exterozeptiven Unterdrückung der Kontraktion des Schläfenmuskels haben eine Funktionsstörung der Erregbarkeit des Hirnstamms und der suprasegmentalen Kontrolle festgestellt. Zu einer ähnlichen Schlussfolgerung wurde anhand trigeminozervikaler Reflexe gelangt, deren Anomalien im TTH auf eine verringerte Hemmaktivität von Interneuronen im Hirnstamm schließen lassen, was auf abnormale endogene Schmerzkontrollmechanismen zurückzuführen ist. Interessanterweise scheint die Anomalie der neuronalen Erregbarkeit bei TTH ein generalisiertes Phänomen zu sein, das nicht auf die Schädelbezirke beschränkt ist. Defekte DNIC-ähnliche Mechanismen wurden tatsächlich auch in somatischen Bezirken durch Studien zum nozizeptiven Flexionsreflex nachgewiesen. Leider weisen die meisten neurophysiologischen Studien zu TTH schwerwiegende methodische Mängel auf, die in zukünftigen Forschungen vermieden werden sollten, um die TTH-Mechanismen besser zu klären.
References:
Neurophysiologie von Arthritis-Schmerzen. McDougall JJ1 Linton P.
Schmerzen, die von den lumbalen Facettengelenken ausgehen. van Kleef M1,Vanelderen P,Cohen SP,Lataster A,Van Zundert J,Mekhail N.
Neuropathischer SchmerzLuana Colloca,1Taylor Ludman,1Didier Bouhassira,2Ralf Baron,3Anthony H. Dickenson,4David Yarnitsky,5Roy Freeman,6Andrea Truini,7Nadine Attal, Nanna B. Finnerup,9Christopher Eccleston,10,11Eija Kalso,12David L. Bennett,13Robert H. Dworkin,14und Srinivasa N. Raja15
Der Beitrag der klinischen Neurophysiologie zum Verständnis der Mechanismen von Spannungskopfschmerzen. Rossi P1, Vollono C, Valeriani M, Sandrini G.
Ärzte definieren chronischen Schmerz als jeden Schmerz, der drei bis sechs Monate oder länger anhält. Der Schmerz wirkt sich auf die psychische Gesundheit und das tägliche Leben einer Person aus. Schmerz entsteht durch eine Reihe von Botschaften, die durch das Nervensystem laufen. Depressionen scheinen auf Schmerzen zu folgen. Es verursacht schwere Symptome, die sich darauf auswirken, wie eine Person fühlt, denkt und wie sie mit alltäglichen Aktivitäten wie Schlafen, Essen und Arbeiten umgeht. Der Chiropraktiker Dr. Alex Jimenez befasst sich mit potenziellen Biomarkern, die bei der Suche und Behandlung der Grundursachen von Schmerzen und chronischen Schmerzen helfen können.
Der erste Schritt zu einer erfolgreichen Schmerzbehandlung ist eine umfassende biopsychosoziale Beurteilung.
Das Ausmaß der organischen Pathologie spiegelt sich möglicherweise nicht genau im Schmerzerlebnis wider.
Mithilfe der Erstbewertung können Bereiche identifiziert werden, die einer tiefergehenden Bewertung bedürfen.
Zur Beurteilung der Auswirkungen chronischer Schmerzen stehen viele validierte Selbstberichtstools zur Verfügung.
Beurteilung von Patienten mit chronischen Schmerzen
Chronische Schmerzen sind ein Problem der öffentlichen Gesundheit, von dem 20–30 % der Bevölkerung westlicher Länder betroffen sind. Obwohl es beim Verständnis der Neurophysiologie des Schmerzes viele wissenschaftliche Fortschritte gegeben hat, ist die genaue Beurteilung und Diagnose des chronischen Schmerzproblems eines Patienten nicht einfach oder klar definiert. Wie chronischer Schmerz konzeptualisiert wird, hat Einfluss darauf, wie Schmerz bewertet wird und welche Faktoren bei der Diagnose eines chronischen Schmerzes berücksichtigt werden. Es gibt keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen der Menge oder Art der organischen Pathologie und der Schmerzintensität, sondern vielmehr Das chronische Schmerzerlebnis wird durch eine Vielzahl biomedizinischer, psychosozialer (z. B. Überzeugungen, Erwartungen und Stimmung des Patienten) und Verhaltensfaktoren (z. B. Kontext, Reaktionen wichtiger Personen) geprägt. Die Beurteilung jedes dieser drei Bereiche durch eine umfassende Beurteilung der Person mit chronischen Schmerzen ist für Behandlungsentscheidungen und die Ermöglichung optimaler Ergebnisse von entscheidender Bedeutung. Diese Beurteilung sollte eine gründliche Anamnese und medizinische Untersuchung des Patienten sowie ein kurzes Screening-Interview umfassen, in dem das Verhalten des Patienten beobachtet werden kann. Eine weitere Bewertung zur Beantwortung der bei der ersten Bewertung identifizierten Fragen wird als Grundlage für Entscheidungen darüber dienen, welche zusätzlichen Bewertungen gegebenenfalls angemessen sein könnten. Standardisierte selbstberichtete Instrumente zur Beurteilung der Schmerzintensität, der funktionellen Fähigkeiten, Überzeugungen und Erwartungen sowie der emotionalen Belastung des Patienten stehen zur Verfügung und können vom Arzt verwaltet werden, oder es kann eine Überweisung zur eingehenden Beurteilung erfolgen, um die Behandlungsplanung zu unterstützen.
Schmerzen sind ein äußerst häufiges Symptom. Es wird geschätzt, dass allein chronische Schmerzen 30 % der erwachsenen Bevölkerung der USA betreffen, also mehr als 100 Millionen Erwachsene.1
Trotz der rasant steigenden Kosten für die Behandlung von Menschen mit chronischen Schmerzen bleibt für viele eine Linderung unerreichbar und eine vollständige Schmerzbeseitigung ist selten. Obwohl das Wissen über die Neurophysiologie des Schmerzes zusammen mit der Entwicklung wirksamer Analgetika und anderer innovativer medizinischer und chirurgischer Eingriffe erhebliche Fortschritte gemacht hat, beträgt die Schmerzreduktion durch verfügbare Verfahren im Durchschnitt 30–40 % und dies geschieht in weniger als die Hälfte der behandelten Patienten.
Die Art und Weise, wie wir über Schmerzen denken, beeinflusst die Art und Weise, wie wir Schmerzen bewerten. Die Beurteilung beginnt mit einer Anamnese und einer körperlichen Untersuchung, gefolgt von Labortests und diagnostischen Bildgebungsverfahren, um das Vorhandensein einer zugrunde liegenden Pathologie, die das/die Symptom(e) verursacht, zu identifizieren und/oder zu bestätigen Schmerzgenerator.
Liegt keine erkennbare organische Pathologie vor, kann der Gesundheitsdienstleister davon ausgehen, dass die Meldung der Symptome auf psychologische Faktoren zurückzuführen ist, und eine psychologische Untersuchung anfordern, um die emotionalen Faktoren zu ermitteln, die der Meldung des Patienten zugrunde liegen. Es besteht eine Dualität, wenn die gemeldeten Symptome einem der beiden zugeschrieben werden somatisch or psychogene Mechanismen.
Beispielsweise sind die organischen Grundlagen für einige der häufigsten und wiederkehrenden akuten (z. B. Kopfschmerzen)3 und chronischen [z Rückenschmerzen, Fibromyalgie (FM)] Schmerzprobleme sind weitgehend unbekannt,4,5 während andererseits asymptomatische Personen strukturelle Anomalien wie Bandscheibenvorfälle aufweisen können, die Schmerzen erklären würden, wenn sie vorhanden wären.6,7„Es mangelt an angemessenen Erklärungen für Patienten ohne identifizierte organische Pathologie, die über starke Schmerzen berichten, und für schmerzfreie Personen mit signifikanter, objektiver Pathologie.“
Chronischer Schmerz betrifft nicht nur den einzelnen Patienten, sondern auch seine Bezugspersonen (Partner, Verwandte, Arbeitgeber sowie Arbeitskollegen und Freunde).), was eine angemessene Behandlung unerlässlich macht. Eine zufriedenstellende Behandlung kann nur durch eine umfassende Beurteilung der biologischen Ätiologie des Schmerzes in Verbindung mit der spezifischen psychosozialen und verhaltensbezogenen Darstellung des Patienten erfolgen, einschließlich seines emotionalen Zustands (z. B. Angst, Depression und Wut), der Wahrnehmung und des Verständnisses der Symptome sowie der Reaktionen darauf Symptome durch wichtige andere Personen.8,9 Eine wichtige Annahme ist, dass mehrere Faktoren die Symptome und funktionellen Einschränkungen von Personen mit chronischen Schmerzen beeinflussen. Daher ist eine umfassende Bewertung erforderlich, die biomedizinische, psychosoziale und verhaltensbezogene Bereiche berücksichtigt, da jeder zu chronischen Schmerzen und damit verbundenen Behinderungen beiträgt.10,11
Umfassende Beurteilung einer Person mit chronischen Schmerzen
Turk und Meichenbaum12 schlugen vor, dass drei zentrale Fragen die Beurteilung von Menschen, die über Schmerzen berichten, leiten sollten:
Wie groß ist die Erkrankung bzw. Verletzung (körperliche Beeinträchtigung) des Patienten?
Wie groß ist die Erkrankung? Das heißt, inwieweit ist der Patient leidend, behindert und nicht in der Lage, seinen gewohnten Aktivitäten nachzugehen?
Scheint das Verhalten der Person der Krankheit oder Verletzung angemessen zu sein oder gibt es Hinweise auf eine Symptomverstärkung aus verschiedenen psychologischen oder sozialen Gründen (z. B. Vorteile wie positive Aufmerksamkeit, stimmungsverändernde Medikamente, finanzielle Entschädigung)?
Um diese Fragen zu beantworten, sollten Informationen vom Patienten durch Anamnese und körperliche Untersuchung in Kombination mit einem klinischen Interview und durch standardisierte Bewertungsinstrumente gesammelt werden. Gesundheitsdienstleister müssen durch körperliche Untersuchung und diagnostische Tests nach allen Schmerzursachen suchen und gleichzeitig die Stimmung, Ängste, Erwartungen, Bewältigungsbemühungen, Ressourcen, Reaktionen wichtiger Bezugspersonen und die Auswirkungen der Schmerzen auf den Patienten beurteilen lebt.11 Kurz gesagt, der Gesundheitsdienstleister muss den „ganzen Menschen“ beurteilen und nicht nur den Schmerz.
Die allgemeinen Ziele der Anamnese und medizinischen Beurteilung sind:
(i) die Notwendigkeit zusätzlicher diagnostischer Tests feststellen
(ii) feststellen, ob medizinische Daten die Symptome, die Schwere der Symptome und die funktionellen Einschränkungen des Patienten erklären können
(iii) eine medizinische Diagnose stellen
(iv) die Verfügbarkeit einer geeigneten Behandlung bewerten
(v) Festlegung der Behandlungsziele
(vi) den geeigneten Weg zur Symptombehandlung festlegen, wenn eine vollständige Heilung nicht möglich ist.
Eine beträchtliche Anzahl von Patienten, die über chronische Schmerzen berichten, weisen anhand einfacher Röntgenaufnahmen, computergestützter axialer Tomographie-Scans oder Elektromyographie keine körperliche Pathologie auf (Es gibt umfangreiche Literatur zu körperlichen Beurteilungs-, Röntgen- und Laboruntersuchungsverfahren zur Bestimmung der körperlichen Grundlage von Schmerzen),17 was eine präzise pathologische Diagnose schwierig oder unmöglich macht.
Trotz dieser Einschränkungen bleiben die Anamnese und die körperliche Untersuchung des Patienten die Grundlage der medizinischen Diagnose, können einen Schutz vor einer Überinterpretation von Befunden aus der diagnostischen Bildgebung bieten, die weitgehend bestätigend sind, und können als Orientierung für die Richtung weiterer Bewertungsbemühungen dienen.
Darüber hinaus nehmen Patienten mit chronischen Schmerzproblemen häufig verschiedene Medikamente ein.18 Es ist wichtig, während des Interviews die aktuellen Medikamente eines Patienten zu besprechen, da viele Schmerzmittel mit Nebenwirkungen verbunden sind, die emotionalen Stress verursachen oder diesen nachahmen können.19 Gesundheitsdienstleister sollten nicht nur mit Medikamenten gegen chronische Schmerzen vertraut sein, sondern auch mit den Nebenwirkungen dieser Medikamente, die zu Müdigkeit, Schlafstörungen und Stimmungsschwankungen führen, um eine Fehldiagnose einer Depression zu vermeiden.
Man geht davon aus, dass die Verwendung von Tagestagebüchern genauer ist, da sie auf Echtzeit statt auf Erinnerung basieren. Patienten können aufgefordert werden, regelmäßig Tagebücher über die Schmerzintensität zu führen, wobei die Bewertungen mehrmals täglich (z. B. Mahlzeiten und Schlafenszeit) über mehrere Tage oder Wochen aufgezeichnet werden und mehrere Schmerzbewertungen über die Zeit gemittelt werden können.
Ein bei der Verwendung von Papier- und Bleistift-Tagebüchern festgestelltes Problem besteht darin, dass Patienten möglicherweise nicht der Anweisung folgen, in bestimmten Abständen Bewertungen abzugeben. Vielmehr können Patienten Tagebücher im Voraus ausfüllen (vorwärts ausfüllen) oder kurz bevor sie einen Arzt aufsuchen (rückwärts ausfüllen),24 was die vermeintliche Gültigkeit von Tagebüchern untergräbt. Um diese Probleme zu vermeiden, haben sich in einigen Forschungsstudien elektronische Tagebücher durchgesetzt.
Untersuchungen haben gezeigt, wie wichtig es ist, bei Patienten mit chronischen Schmerzen neben der Funktion auch die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQOL) zu bewerten.31,32 Es gibt eine Reihe gut etablierter, psychometrisch unterstützter HRQOL-Maßnahmen [Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey]. (SF-36)],33 allgemeine Messungen der körperlichen Funktionsfähigkeit [z. B. Pain Disability Index (PDI)]34 und krankheitsspezifische Messungen [z. B. Western Ontario MacMaster Osteoarthritis Index (WOMAC);35 Roland-Morris Back Pain Disability Questionnaire (RDQ )]36 zur Beurteilung der Funktion und Lebensqualität.
Krankheitsspezifische Messungen sollen die Auswirkungen einer bestimmten Erkrankung bewerten (z. B. Schmerzen und Steifheit bei Menschen mit Arthrose), während generische Messungen es ermöglichen, die mit einer bestimmten Erkrankung und ihrer Behandlung verbundenen körperlichen Funktionen mit denen verschiedener anderer Erkrankungen zu vergleichen. Spezifische Auswirkungen einer Störung können bei Verwendung einer generischen Maßnahme möglicherweise nicht erkannt werden. Daher ist es wahrscheinlicher, dass krankheitsspezifische Maßnahmen eine klinisch bedeutsame Verbesserung oder Verschlechterung spezifischer Funktionen als Ergebnis der Behandlung aufzeigen. Allgemeine Funktionsmessungen können hilfreich sein, um Patienten mit unterschiedlichen Schmerzzuständen zu vergleichen. Der kombinierte Einsatz krankheitsspezifischer und generischer Maßnahmen erleichtert das Erreichen beider Ziele.
Das Vorhandensein von emotionalem Stress bei Menschen mit chronischen Schmerzen stellt eine Herausforderung bei der Beurteilung von Symptomen wie Müdigkeit, verringertem Aktivitätsniveau, verminderter Libido, Appetitveränderung, Schlafstörungen, Gewichtszunahme oder -abnahme sowie Gedächtnis- und Konzentrationsdefiziten dar, da diese Symptome die Ursache sein können Folge von Schmerzen, emotionalem Stress oder verschriebenen Medikamenten zur Schmerzkontrolle.
Instrumente wurden speziell für Schmerzpatienten entwickelt, um die psychische Belastung, die Auswirkungen von Schmerzen auf das Leben der Patienten, das Gefühl der Kontrolle, das Bewältigungsverhalten und die Einstellung zu Krankheiten, Schmerzen und Gesundheitsdienstleistern zu beurteilen.17
Beispielsweise sind das Beck Depression Inventory (BDI)39 und das Profile of Mood States (POMS)40 psychometrisch fundiert für die Beurteilung der Symptome von depressiver Verstimmung, emotionalem Stress und Stimmungsstörungen und wurden für die Verwendung in allen klinischen Studien empfohlen chronische Schmerzen;41 Allerdings müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden und die Kriterien für den Grad der emotionalen Belastung müssen möglicherweise geändert werden, um falsch positive Ergebnisse zu verhindern.42
Labor-Biomarker für Schmerzen
Biomarker sind biologische Merkmale, die als Hinweis auf Gesundheit oder Krankheit dienen können. In diesem Artikel werden Studien zu Biomarkern für Schmerzen im unteren Rücken (LBP) bei menschlichen Probanden besprochen. LBP ist die häufigste Ursache für Behinderungen, die durch verschiedene Erkrankungen der Wirbelsäule verursacht werden, darunter Bandscheibendegeneration, Bandscheibenvorfall, Stenose der Wirbelsäule und Facettenarthritis. Der Schwerpunkt dieser Studien liegt auf Entzündungsmediatoren, da Entzündungen zur Pathogenese der Bandscheibendegeneration und den damit verbundenen Schmerzmechanismen beitragen. Zunehmend deuten Studien darauf hin, dass das Vorhandensein von Entzündungsmediatoren systemisch im Blut gemessen werden kann. Diese Biomarker könnten als neuartige Instrumente zur Steuerung der Patientenversorgung dienen. Derzeit ist das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung unvorhersehbar und es kommt zu einer erheblichen Rezidivrate. Chirurgische Behandlungen können zwar eine anatomische Korrektur und Schmerzlinderung bewirken, sind jedoch invasiv und kostspielig. Die Überprüfung umfasst Studien, die an Populationen mit spezifischen Diagnosen und unklarer Herkunft von LBP durchgeführt wurden. Da der natürliche Verlauf von LBP fortschreitend ist, wird der zeitliche Charakter der Studien nach der Dauer der Symptomatik/Erkrankung kategorisiert. Verwandte Studien zu Veränderungen der Biomarker im Zusammenhang mit der Behandlung werden ebenfalls überprüft. Letztendlich haben diagnostische Biomarker für LBP und Wirbelsäulendegeneration das Potenzial, eine Ära der individualisierten Wirbelsäulenmedizin für personalisierte Therapeutika bei der Behandlung von LBP einzuläuten.
Biomarker für chronische neuropathische Schmerzen und mögliche Anwendung bei der Rückenmarkstimulation
Dieser Review konzentrierte sich auf das Verständnis, welche Substanzen im menschlichen Körper mit zunehmenden neuropathischen Schmerzen zu- und abnehmen. Wir haben verschiedene Studien überprüft und Zusammenhänge zwischen neuropathischen Schmerzen und Komponenten des Immunsystems festgestellt (dieses System verteidigt den Körper gegen Krankheiten und Infektionen). Unsere Erkenntnisse werden insbesondere für das Verständnis von Möglichkeiten zur Linderung oder Beseitigung der Beschwerden, die chronische neuropathische Schmerzen mit sich bringen, nützlich sein. Das Verfahren der Rückenmarkstimulation (SCS) ist eine der wenigen recht wirksamen Schmerzbehandlungen. In einer Folgestudie werden wir unsere Erkenntnisse aus dieser Überprüfung auf SCS anwenden, um den Mechanismus zu verstehen und die Wirksamkeit weiter zu optimieren.
Es wurde festgestellt, dass proinflammatorische Zytokine wie IL-1?, IL-6, IL-2, IL-33, CCL3, CXCL1, CCR5 und TNF-? eine wichtige Rolle bei der Verstärkung chronischer Schmerzzustände spielen.
Nach Durchsicht verschiedener Studien zu Schmerzbiomarkern stellten wir fest, dass die Serumspiegel entzündungsfördernder Zytokine und Chemokine wie IL-1?, IL-6, IL-2, IL-33, CCL3, CXCL1, CCR5 und TNF -?, wurden während chronischer Schmerzerfahrung signifikant hochreguliert. Andererseits wurde festgestellt, dass entzündungshemmende Zytokine wie IL-10 und IL-4 im chronischen Schmerzzustand eine signifikante Herunterregulierung zeigen.
Biomarker für Depressionen
Eine Fülle von Forschungsarbeiten hat Hunderte von mutmaßlichen Biomarkern für Depressionen in Betracht gezogen, ihre Rolle bei depressiven Erkrankungen jedoch noch nicht vollständig geklärt oder festgestellt, was bei welchen Patienten abnormal ist und wie biologische Informationen zur Verbesserung von Diagnose, Behandlung und Prognose genutzt werden können. Dieser mangelnde Fortschritt ist teilweise auf die Natur und Heterogenität der Depression zurückzuführen, in Verbindung mit der methodischen Heterogenität innerhalb der Forschungsliteratur und der großen Auswahl an Biomarkern mit Potenzial, deren Ausprägung oft je nach vielen Faktoren variiert. Wir überprüfen die verfügbare Literatur, die darauf hinweist, dass Marker, die an entzündlichen, neurotrophen und metabolischen Prozessen beteiligt sind, sowie Neurotransmitter- und neuroendokrine Systemkomponenten vielversprechende Kandidaten darstellen. Diese können durch genetische und epigenetische, transkriptomische und proteomische, metabolomische und bildgebende Untersuchungen gemessen werden. Der Einsatz neuartiger Ansätze und systematischer Forschungsprogramme ist nun erforderlich, um festzustellen, ob und welche Biomarker zur Vorhersage des Ansprechens auf eine Behandlung verwendet werden können. Patienten auf bestimmte Behandlungen stratifizieren und Ziele für neue Interventionen entwickeln. Wir kommen zu dem Schluss, dass es durch die Weiterentwicklung und Ausweitung dieser Forschungswege viel Erfolg versprechend ist, die Belastung durch Depressionen zu verringern.
References:
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Entzündliche Biomarker für Schmerzen im unteren Rückenbereich und Bandscheibendegeneration: eine Übersicht.
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Biomarker für chronische neuropathische Schmerzen und ihre potenzielle Anwendung bei der Rückenmarkstimulation: Ein Überblick
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Biomarker für Depressionen: aktuelle Erkenntnisse, aktuelle Herausforderungen und Zukunftsaussichten. Strawbridge R1, Young AH1,2, Cleare AJ1,2.
Schmerz ist die natürliche Reaktion des menschlichen Körpers auf eine Verletzung oder Krankheit und oft eine Warnung, dass etwas nicht stimmt. Sobald das Problem geheilt ist, treten diese schmerzhaften Symptome im Allgemeinen nicht mehr auf. Was passiert jedoch, wenn der Schmerz noch lange nach dem Verschwinden der Ursache anhält? Chronischer Schmerz Als medizinisch definiert gilt ein anhaltender Schmerz, der 3 bis 6 Monate oder länger anhält. Chronischer Schmerz ist sicherlich eine schwierige Erkrankung, mit der man leben muss und die sich auf alles auswirkt, vom Aktivitätsniveau und der Arbeitsfähigkeit des Einzelnen bis hin zu seinen persönlichen Beziehungen und seinem psychologischen Zustand. Aber wissen Sie, dass chronische Schmerzen auch die Struktur und Funktion Ihres Gehirns beeinträchtigen können? Es stellt sich heraus, dass diese Gehirnveränderungen sowohl zu kognitiven als auch zu psychischen Beeinträchtigungen führen können.
Chronischer Schmerz beeinflusst nicht nur eine einzelne Region des Gehirns, sondern kann auch zu Veränderungen in zahlreichen wichtigen Bereichen des Gehirns führen, von denen die meisten an vielen grundlegenden Prozessen und Funktionen beteiligt sind. Verschiedene Forschungsstudien im Laufe der Jahre haben Veränderungen am Hippocampus sowie eine Verringerung der grauen Substanz des dorsolateralen präfrontalen Kortex, der Amygdala, des Hirnstamms und des rechten Inselkortex, um nur einige zu nennen, im Zusammenhang mit chronischen Schmerzen festgestellt. Eine Aufschlüsselung einiger Strukturen dieser Regionen und der damit verbundenen Funktionen könnte bei vielen Menschen mit chronischen Schmerzen helfen, diese Gehirnveränderungen in einen Zusammenhang zu bringen. Der Zweck des folgenden Artikels besteht darin, die strukturellen und funktionellen Veränderungen des Gehirns, die mit chronischen Schmerzen einhergehen, aufzuzeigen und zu diskutieren, insbesondere in dem Fall, in dem diese wahrscheinlich weder eine Schädigung noch eine Atrophie widerspiegeln.
Strukturelle Veränderungen im Gehirn bei chronischen Schmerzen spiegeln wahrscheinlich weder eine Schädigung noch eine Atrophie wider
Abstrakt
Chronischer Schmerz scheint mit einer Verringerung der grauen Substanz des Gehirns in Bereichen verbunden zu sein, die auf die Schmerzübertragung zurückzuführen sind. Die morphologischen Prozesse, die diesen strukturellen Veränderungen zugrunde liegen, die wahrscheinlich auf eine funktionelle Reorganisation und zentrale Plastizität im Gehirn zurückzuführen sind, bleiben unklar. Der Schmerz bei der Hüftarthrose gehört zu den wenigen chronischen Schmerzsyndromen, die grundsätzlich heilbar sind. Wir untersuchten 20 Patienten mit chronischen Schmerzen aufgrund einer einseitigen Coxarthrose (Durchschnittsalter 63.25–9.46 (SD) Jahre, 10 weiblich) vor einer endoprothetischen Operation am Hüftgelenk (Schmerzzustand) und überwachten die strukturellen Veränderungen des Gehirns bis zu 1 Jahr nach der Operation: 6 Wochen , 8–12 Wochen und 18–10 Monate, wenn völlig schmerzfrei. Patienten mit chronischen Schmerzen aufgrund einer einseitigen Coxarthrose hatten im Vergleich zu Kontrollpersonen deutlich weniger graue Substanz im anterioren cingulären Kortex (ACC), im Inselkortex und Operculum, im dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) und im orbitofrontalen Kortex. Diese Regionen fungieren als multiintegrative Strukturen während des Erlebens und der Antizipation von Schmerz. Als die Patienten nach der Genesung nach der endoprothetischen Operation schmerzfrei waren, wurde eine Zunahme der grauen Substanz in nahezu denselben Bereichen festgestellt. Wir fanden auch einen fortschreitenden Anstieg der grauen Substanz des Gehirns im prämotorischen Kortex und im ergänzenden motorischen Bereich (SMA). Wir kommen zu dem Schluss, dass Anomalien der grauen Substanz bei chronischen Schmerzen nicht die Ursache, sondern sekundär zur Krankheit sind und zumindest teilweise auf Veränderungen der motorischen Funktion und der körperlichen Integration zurückzuführen sind.
Einleitung
Hinweise auf eine funktionelle und strukturelle Reorganisation bei Patienten mit chronischen Schmerzen stützen die Idee, dass chronischer Schmerz nicht nur als veränderter Funktionszustand, sondern auch als Folge der funktionellen und strukturellen Plastizität des Gehirns konzeptualisiert werden sollte [1], [2], [3], [4], [5], [6]. In den letzten sechs Jahren wurden mehr als 20 Studien veröffentlicht, die strukturelle Gehirnveränderungen bei 14 chronischen Schmerzsyndromen belegen. Ein auffälliges Merkmal all dieser Studien ist die Tatsache, dass die Veränderungen der grauen Substanz nicht zufällig verteilt waren, sondern in definierten und funktionell hochspezifischen Gehirnbereichen auftraten – nämlich bei der Beteiligung an der supraspinalen nozizeptiven Verarbeitung. Die auffälligsten Befunde waren für jedes Schmerzsyndrom unterschiedlich, überlappten sich jedoch im cingulären Kortex, im orbitofrontalen Kortex, in der Insula und im dorsalen Pons [4]. Weitere Strukturen umfassen den Thalamus, den dorsolateralen präfrontalen Kortex, die Basalganglien und den Hippocampusbereich. Diese Befunde werden oft als Zellatrophie diskutiert, was die Vorstellung einer Schädigung oder eines Verlusts der grauen Substanz des Gehirns bestärkt [7], [8], [9]. Tatsächlich fanden Forscher einen Zusammenhang zwischen der Abnahme der grauen Substanz im Gehirn und der Schmerzdauer [6], [10]. Die Dauer der Schmerzen hängt aber auch vom Alter des Patienten ab, und der altersabhängige globale, aber auch regional spezifische Rückgang der grauen Substanz ist gut dokumentiert [11]. Andererseits könnten diese strukturellen Veränderungen auch eine Abnahme der Zellgröße, der extrazellulären Flüssigkeiten, der Synaptogenese, der Angiogenese oder sogar Änderungen des Blutvolumens sein [4], [12], [13]. Was auch immer die Quelle ist, für unsere Interpretation solcher Erkenntnisse ist es wichtig, diese morphometrischen Erkenntnisse im Lichte einer Fülle morphometrischer Studien zur übungsabhängigen Plastizität zu sehen, da regional spezifische strukturelle Gehirnveränderungen wiederholt nach kognitiver und körperlicher Betätigung gezeigt wurden [ 14].
Es ist nicht klar, warum nur ein relativ kleiner Teil der Menschen ein chronisches Schmerzsyndrom entwickelt, wenn man bedenkt, dass Schmerz eine universelle Erfahrung ist. Es stellt sich die Frage, ob bei manchen Menschen ein struktureller Unterschied in den zentralen Schmerzübertragungssystemen als Diathese für chronische Schmerzen wirken kann. Veränderungen der grauen Substanz bei Phantomschmerzen aufgrund von Amputationen [15] und Rückenmarksverletzungen [3] weisen darauf hin, dass die morphologischen Veränderungen des Gehirns zumindest teilweise eine Folge chronischer Schmerzen sind. Der Schmerz bei Hüftarthrose (OA) ist jedoch eines der wenigen chronischen Schmerzsyndrom, das grundsätzlich heilbar ist, da 88 % dieser Patienten nach einer Hüfttotalendoprothese (THR) regelmäßig schmerzfrei sind [16]. In einer Pilotstudie haben wir zehn Patienten mit Hüftarthrose vor und kurz nach der Operation analysiert. Wir fanden eine Abnahme der grauen Substanz im anterioren cingulierten Kortex (ACC) und in der Insula bei chronischen Schmerzen vor der THR-Operation und eine Zunahme der grauen Substanz in den entsprechenden Gehirnbereichen im schmerzfreien Zustand nach der Operation [17]. Basierend auf diesem Ergebnis erweiterten wir nun unsere Studien, indem wir mehr Patienten (n?=?20) nach erfolgreicher THR untersuchten und strukturelle Gehirnveränderungen in vier Zeitintervallen bis zu einem Jahr nach der Operation überwachten. Um Veränderungen der grauen Substanz aufgrund motorischer Verbesserungen oder Depressionen zu kontrollieren, führten wir auch Fragebögen durch, die auf die Verbesserung der motorischen Funktion und der psychischen Gesundheit abzielten.
Materialen und Methoden
Freiwillige
Bei den hier gemeldeten Patienten handelt es sich um eine Untergruppe von 20 von 32 kürzlich veröffentlichten Patienten, die mit einer alters- und geschlechtsangepassten gesunden Kontrollgruppe verglichen wurden [17], aber an einer zusätzlichen einjährigen Nachuntersuchung teilnahmen. Nach der Operation brachen 12 Patienten die Studie wegen einer zweiten endoprothetischen Operation (n?=?2), schwerer Erkrankung (n?=?2) und Widerruf der Einwilligung (n?=?8) ab. Dies führte zu einer Gruppe von zwanzig Patienten mit einseitiger primärer Hüftarthrose (Durchschnittsalter 63.25–9.46 (SD) Jahre, 10 weiblich), die viermal untersucht wurden: vor der Operation (Schmerzzustand) und erneut 6 und 8 Wochen und 12 Monate nach der endoprothetischen Operation, als sie völlig schmerzfrei waren. Alle Patienten mit primärer Hüftarthrose hatten eine Schmerzanamnese von mehr als 18 Monaten, die zwischen 10 und 14 Jahren (Mittelwert 12 Jahre) lag, und einen mittleren Schmerzwert von 1 (im Bereich von 33 bis 7.35) auf einer visuellen Analogskala (VAS), die von 65.5 (keine Schmerzen) bis 40 (stärkster vorstellbarer Schmerz) reichte. Wir haben bis zu 90 Wochen vor der Studie das Auftreten geringfügiger Schmerzereignisse, einschließlich Zahn-, Ohren- und Kopfschmerzen, beurteilt. Wir haben auch zufällig die Daten von 0 gesunden Kontrollpersonen mit gleichem Geschlecht und Alter (Durchschnittsalter 100–4 (SD) Jahre, 20 weiblich) der 60,95 der oben genannten Pilotstudie ausgewählt [8,52]. Keiner der 10 Patienten oder der 32 gesunden Freiwilligen gleichen Geschlechts und Alters hatte eine neurologische oder internistische Vorgeschichte. Die Studie wurde von der örtlichen Ethikkommission ethisch genehmigt und vor der Untersuchung wurde von allen Studienteilnehmern eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.
Verhaltensdaten
Wir haben Daten zu Depression, Somatisierung, Angstzuständen, Schmerzen sowie zur körperlichen und geistigen Gesundheit bei allen Patienten und zu allen vier Zeitpunkten mithilfe der folgenden standardisierten Fragebögen gesammelt: Beck Depression Inventory (BDI) [18], Brief Symptom Inventory (BSI) [19], Schmerzempfindungs-Skala (SES?=?Schmerzunannehmlichkeitsskala) [20] und Health Survey 36-Item Short Form (SF-36) [21] sowie das Nottingham Health Profile (NHP). Wir führten eine ANOVA mit wiederholten Messungen und gepaarte zweiseitige t-Tests durch, um die longitudinalen Verhaltensdaten mit SPSS 13.0 für Windows (SPSS Inc., Chicago, IL) zu analysieren, und verwendeten die Greenhouse-Geisser-Korrektur, wenn die Annahme für die Sphärizität verletzt wurde. Das Signifikanzniveau wurde auf p<0.05 festgelegt.
VBM – Datenerfassung
Bilderfassung Die hochauflösende MR-Untersuchung wurde mit einem 3T-MRT-System (Siemens Trio) mit einer standardmäßigen 12-Kanal-Kopfspule durchgeführt. Für jeden der vier Zeitpunkte, Scan I (zwischen 1 Tag und 3 Monaten vor der endoprothetischen Operation), Scan II (6 bis 8 Wochen nach der Operation), Scan III (12 bis 18 Wochen nach der Operation) und Scan IV (10–14 Monate nach der Operation), wurde für jeden Patienten ein T1-gewichtetes strukturelles MRT mit einer 3D-FLASH-Sequenz (TR 15 ms, TE 4.9 ms, Flipwinkel 25°, 1-mm-Schnitte, FOV 256) erstellt �256, Voxelgröße 1�1�1 mm).
Bildverarbeitung und statistische Analyse
Die Datenvorverarbeitung und -analyse wurde mit SPM2 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, UK) durchgeführt, das unter Matlab (Mathworks, Sherborn, MA, USA) lief und eine Voxel-basierte Morphometrie (VBM)-Toolbox für Längsschnittdaten enthielt basiert auf hochauflösenden strukturellen 3D-MR-Bildern und ermöglicht die Anwendung voxelweiser Statistiken zur Erkennung regionaler Unterschiede in der Dichte oder im Volumen der grauen Substanz [22], [23]. Zusammenfassend umfasste die Vorverarbeitung eine räumliche Normalisierung, eine Segmentierung der grauen Substanz und eine räumliche Glättung von 10 mm mit einem Gaußschen Kernel. Für die Vorverarbeitungsschritte verwendeten wir ein optimiertes Protokoll [22], [23] und eine scanner- und studienspezifische Vorlage für die graue Substanz [17]. Wir haben SPM2 anstelle von SPM5 oder SPM8 verwendet, um diese Analyse mit unserer Pilotstudie vergleichbar zu machen [17]. da es eine hervorragende Normalisierung und Segmentierung von Längsschnittdaten ermöglicht. Da jedoch vor kurzem ein neueres Update von VBM (VBM8) verfügbar wurde (dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/), haben wir auch VBM8 verwendet.
Querschnittsanalyse
Wir verwendeten einen T-Test mit zwei Stichproben, um regionale Unterschiede in der grauen Substanz des Gehirns zwischen Gruppen (Patienten zum Zeitpunkt Scan I (chronische Schmerzen) und gesunde Kontrollpersonen) festzustellen. Aufgrund unserer starken apriorischen Hypothese, die auf 0.001 unabhängigen Studien und Kohorten basiert, die eine Abnahme der grauen Substanz bei Patienten mit chronischen Schmerzen zeigen, haben wir einen Schwellenwert von p<9 (unkorrigiert) für das gesamte Gehirn angewendet [7], [8], [ 9], [15], [24], [25], [26], [27], [28], dass eine Zunahme der grauen Substanz in denselben (für die Schmerzverarbeitung relevanten) Regionen auftreten wird wie in unserer Pilotstudie (17). ). Die Gruppen waren hinsichtlich Alter und Geschlecht aufeinander abgestimmt, es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Um zu untersuchen, ob sich die Unterschiede zwischen den Gruppen nach einem Jahr veränderten, verglichen wir auch Patienten zum Zeitpunkt Scan IV (schmerzfrei, ein Jahr Nachbeobachtung) mit unserer gesunden Kontrollgruppe.
Längsanalyse
Um Unterschiede zwischen den Zeitpunkten zu erkennen (Scan I–IV), verglichen wir die Scans vor der Operation (Schmerzzustand) und erneut 6 und 8 Wochen und 12 Monate nach der endoprothetischen Operation (schmerzfrei) als ANOVA mit wiederholten Messungen. Da Gehirnveränderungen aufgrund chronischer Schmerzen möglicherweise einige Zeit benötigen, um nach der Operation und dem Aufhören der Schmerzen abzuklingen, und aufgrund der von den Patienten berichteten postoperativen Schmerzen, haben wir in der Längsschnittanalyse Scan I und II mit Scan III und IV verglichen. Um Veränderungen zu erkennen, die nicht eng mit Schmerzen verbunden sind, haben wir auch nach progressiven Veränderungen über alle Zeitintervalle gesucht. Wir haben die Gehirne von Patienten mit Arthrose der linken Hüfte (n?=?18) umgedreht, um sowohl für den Gruppenvergleich als auch für die Längsschnittanalyse die Seite des Schmerzes zu normalisieren, haben aber in erster Linie die nicht umgedrehten Daten analysiert. Wir haben den BDI-Score als Kovariate im Modell verwendet.
Ergebnisse
Verhaltensdaten
Alle Patienten berichteten über chronische Hüftschmerzen vor der Operation und waren unmittelbar nach der Operation schmerzfrei (in Bezug auf diese chronischen Schmerzen), berichteten jedoch über eher akute postoperative Schmerzen bei Scan II, die sich von den Schmerzen aufgrund von Arthrose unterschieden. Der psychische Gesundheits-Score des SF-36 (F(1.925/17.322)?=?0.352, p?=?0.7) und der BSI-Global-Score GSI (F(1.706/27.302)?=?3.189, p?=?0.064). ) zeigte im Zeitverlauf keine Veränderungen und keine psychische Komorbidität. Keine der Kontrollpersonen berichtete über akute oder chronische Schmerzen und keine zeigte Symptome einer Depression oder einer körperlichen/geistigen Behinderung.
Vor der Operation zeigten einige Patienten leichte bis mittelschwere depressive Symptome im BDI-Score, der bei Scan III (t(17)?=?2.317, p?=?0.033) und IV (t(16)?=?2.132, p?=?0.049) signifikant abnahm. Darüber hinaus verbesserten sich die SES-Scores (Schmerzunannehmlichkeiten) aller Patienten signifikant von Scan I (vor der Operation) zu Scan II (t(16)?=?4.676, p<0.001), Scan III (t(14)?=?4.760, p<0.001) und Scan IV (t(14)?=?4.981, p<0.001, 1 Jahr nach der Operation), da die Schmerzannehmlichkeit mit der Schmerzintensität abnahm. Die Schmerzbewertung bei Scan 1 und 2 war positiv, die gleiche Bewertung an Tag 3 und 4 negativ. Der SES beschreibt lediglich die Qualität des wahrgenommenen Schmerzes. Daher war es an Tag 1 und 2 positiv (Mittelwert 19.6 an Tag 1 und 13.5 an Tag 2) und negativ (na) an Tag 3 und 4. Einige Patienten verstanden dieses Verfahren jedoch nicht und verwendeten den SES als globales Maß für die „Lebensqualität“. Aus diesem Grund wurden alle Patienten am selben Tag einzeln und von derselben Person nach dem Auftreten von Schmerzen befragt.
In der Kurzform-Gesundheitsumfrage (SF-36), die aus den zusammenfassenden Messungen eines Scores für die körperliche Gesundheit und eines Scores für die psychische Gesundheit besteht [29], verbesserten sich die Patienten im Score für die körperliche Gesundheit von Scan I bis Scan II signifikant (t( 17)?=??4.266, p?=?0.001), Scan III (t(16)?=??8.584, p<0.001) und IV (t(12)?=??7.148, p<0.001), aber nicht im Mental Health Score. Die Ergebnisse des NHP waren ähnlich, in der Subskala „Schmerz“ (umgekehrte Polarität) beobachteten wir eine signifikante Veränderung von Scan I zu Scan II (t(14)?=??5.674, p<0.001, Scan III (t(12). )?=??7.040, p<0.001 und Scan IV (t(10)?=??3.258, p?=?0.009). Wir fanden auch einen signifikanten Anstieg in der Subskala „körperliche Mobilität“ von Scan I zu Scan III (t(12)?=??3.974, p?=?0.002) und Scan IV (t(10)?=??2.511, p?=?0.031). Es gab keine signifikante Änderung zwischen Scan I und Scan II ( sechs Wochen nach der Operation).
Strukturelle Daten
Querschnittsanalyse. Wir haben das Alter als Kovariate in das allgemeine lineare Modell einbezogen und keine Altersverzerrungen festgestellt. Im Vergleich zu geschlechts- und altersangepassten Kontrollpersonen zeigten Patienten mit primärer Hüftarthrose (n?=?20) präoperativ (Scan I) eine verringerte graue Substanz im anterioren cingulären Kortex (ACC), dem Inselkortex, dem Operculum und dem dorsolateralen präfrontalen Kortex ( DLPFC), rechter Schläfenpol und Kleinhirn (Tabelle 1 und Abbildung 1). Mit Ausnahme des rechten Putamen (x?=?31, y?=??14, z?=??1; p<0.001, t?=?3.32) wurde bei Patienten mit OA im Vergleich kein signifikanter Anstieg der Dichte der grauen Substanz festgestellt zu gesunden Kontrollen. Beim Vergleich von Patienten zum Zeitpunkt Scan IV mit passenden Kontrollen wurden die gleichen Ergebnisse wie in der Querschnittsanalyse unter Verwendung von Scan I im Vergleich zu Kontrollen gefunden.
Abbildung 1: Statistische parametrische Karten, die die strukturellen Unterschiede in der grauen Substanz bei Patienten mit chronischen Schmerzen aufgrund einer primären Hüftarthrose im Vergleich zu Kontrollpersonen und im Längsschnittvergleich mit sich selbst im Zeitverlauf veranschaulichen. Signifikante Veränderungen der grauen Substanz werden farblich überlagert dargestellt, Querschnittsdaten werden in Rot und Längsschnittdaten in Gelb dargestellt. Axialebene: Die linke Seite des Bildes ist die linke Seite des Gehirns. oben: Bereiche mit signifikanter Abnahme der grauen Substanz zwischen Patienten mit chronischen Schmerzen aufgrund einer primären Hüftarthrose und nicht betroffenen Kontrollpersonen. p<0.001 unkorrigierter Boden: Anstieg der grauen Substanz bei 20 schmerzfreien Patienten im dritten und vierten Scan-Zeitraum nach einer Hüfttotalendoprothese im Vergleich zum ersten (präoperativen) und zweiten (6 Wochen nach der Operation) Scan. p<8 unkorrigiert Diagramme: Kontrastschätzungen und 0.001 %-Konfidenzintervall, Interesseneffekte, willkürliche Einheiten. x-Achse: Kontraste für die 90 Zeitpunkte, y-Achse: Kontrastschätzung bei ?4, 3, 50 für ACC und Kontrastschätzung bei 2, 36, 39 für Insula.
Das Umdrehen der Daten von Patienten mit Arthrose der linken Hüfte (n?=?7) und der Vergleich mit gesunden Kontrollpersonen veränderte die Ergebnisse nicht signifikant, aber für eine Abnahme des Thalamus (x?=?10, y?=??20, z?=?3, p<0.001, t?=?3.44) und eine Vergrößerung des rechten Kleinhirns (x?=?25, y?=??37, z?=??50, p<0.001, t? =?5.12), die in den nicht umgedrehten Daten der Patienten im Vergleich zu den Kontrollen keine Signifikanz erreichten.
Längsschnittanalyse. In der Längsschnittanalyse wurde ein signifikanter Anstieg (p<.001 unkorrigiert) der grauen Substanz festgestellt, indem der erste und zweite Scan (chronischer Schmerz/Schmerz nach der Operation) mit dem dritten und vierten Scan (schmerzfrei) im ACC verglichen wurde. Inselrinde, Kleinhirn und Pars orbitalis bei Patienten mit Arthrose (Tabelle 2 und Abbildung 1). Die graue Substanz nahm im Laufe der Zeit im sekundären somatosensorischen Kortex, im Hippocampus, im mittleren Kortex, im Thalamus und im Nucleus caudatus bei Patienten mit Arthrose ab (p < 001 Gesamthirnanalyse unkorrigiert) (Abbildung 2).
Abbildung 2: a) Deutlicher Anstieg der grauen Substanz im Gehirn nach erfolgreicher Operation. Axiale Ansicht der signifikanten Abnahme der grauen Substanz bei Patienten mit chronischen Schmerzen aufgrund einer primären Hüftarthrose im Vergleich zu Kontrollpersonen. p<0.001 unkorrigiert (Querschnittsanalyse), b) Längszunahme der grauen Substanz im Laufe der Zeit in Gelb (Vergleich von Scan I und II, Scan III > Scan IV) bei Patienten mit Arthrose. p<0.001 unkorrigiert (Längsschnittanalyse). Die linke Seite des Bildes ist die linke Seite des Gehirns.
Das Umdrehen der Daten von Patienten mit Arthrose der linken Hüfte (n?=?7) veränderte die Ergebnisse nicht wesentlich, aber eine Abnahme der grauen Substanz des Gehirns im Gyrus Heschl (x?=??41, y?=?? 21, z?=?10, p<0.001, t?=?3.69) und Precuneus (x?=?15, y?=??36, z?=?3, p<0.001, t?=?4.60) .
Durch den Vergleich des ersten Scans (vor der Operation) mit den Scans 3+4 (nach der Operation) stellten wir eine Zunahme der grauen Substanz im frontalen Kortex und im motorischen Kortex fest (p<0.001 unkorrigiert). Wir stellen fest, dass dieser Kontrast weniger streng ist, da wir jetzt weniger Scans pro Erkrankung haben (Schmerz vs. Nicht-Schmerz). Wenn wir den Schwellenwert senken, wiederholen wir das, was wir gefunden haben, mit einem Kontrast von 1+2 gegenüber 3+4.
Durch die Suche nach Bereichen, die über alle Zeitintervalle hinweg zunehmen, fanden wir Veränderungen der grauen Substanz des Gehirns in motorischen Bereichen (Bereich 6) bei Patienten mit Coxarthrose nach totalem Hüftersatz (Scan I).dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) konnten wir diesen Befund im vorderen und mittleren cingulären Kortex und beiden vorderen Insulae reproduzieren.
Wir berechneten die Effektgrößen und die Querschnittsanalyse (Patienten vs. Kontrollen) ergab einen Cohen�sd von 1.78751 im Spitzenvoxel des ACC (x?=??12, y?=?25, z?=??16). Wir haben auch Cohen�sd für die Längsschnittanalyse berechnet (Kontrastierung von Scan 1+2 vs. Scan 3+4). Dies führte zu einem Cohen�sd von 1.1158 im ACC (x?=??3, y?=?50, z?=?2). Bezogen auf die Insula (x?=??33, y?=?21, z?=?13) und bezogen auf den gleichen Kontrast beträgt Cohen�sd 1.0949. Zusätzlich haben wir den Mittelwert der Voxelwerte ungleich Null der Cohen�sd-Karte innerhalb des ROI (bestehend aus der vorderen Abteilung des Gyrus cinguli und dem subcallosalen Kortex, abgeleitet aus dem Harvard-Oxford Cortical Structural Atlas) berechnet: 1.251223.
Dr. Alex Jimenez Insight
Patienten mit chronischen Schmerzen können im Laufe der Zeit zusätzlich zu ihren bereits schwächenden Symptomen unter verschiedenen gesundheitlichen Problemen leiden. Beispielsweise leiden viele Menschen aufgrund ihrer Schmerzen unter Schlafstörungen, aber vor allem können chronische Schmerzen auch zu verschiedenen psychischen Problemen führen, darunter Angstzustände und Depressionen. Die Auswirkungen, die Schmerzen auf das Gehirn haben können, mögen allzu überwältigend erscheinen, aber es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass diese Gehirnveränderungen nicht dauerhaft sind und rückgängig gemacht werden können, wenn Patienten mit chronischen Schmerzen die richtige Behandlung für ihre zugrunde liegenden Gesundheitsprobleme erhalten. Dem Artikel zufolge spiegeln Anomalien der grauen Substanz, die bei chronischen Schmerzen auftreten, keine Hirnschädigung wider, sondern sind vielmehr eine reversible Folge, die sich normalisiert, wenn der Schmerz angemessen behandelt wird. Glücklicherweise stehen verschiedene Behandlungsansätze zur Verfügung, um chronische Schmerzsymptome zu lindern und die Struktur und Funktion des Gehirns wiederherzustellen.
Diskussion
Durch die Überwachung der gesamten Gehirnstruktur im Laufe der Zeit bestätigen und erweitern wir unsere kürzlich veröffentlichten Pilotdaten [17]. Wir fanden bei Patienten mit primärer Hüftarthrose im chronischen Schmerzzustand Veränderungen in der grauen Substanz des Gehirns, die sich teilweise umkehren, wenn diese Patienten nach einer endoprothetischen Operation am Hüftgelenk schmerzfrei sind. Die teilweise Zunahme der grauen Substanz nach der Operation findet nahezu in den gleichen Bereichen statt, in denen vor der Operation eine Abnahme der grauen Substanz beobachtet wurde. Das Umdrehen der Daten von Patienten mit Arthrose der linken Hüfte (und daher die Normalisierung für die Seite des Schmerzes) hatte nur geringe Auswirkungen auf die Ergebnisse, zeigte aber zusätzlich einen Rückgang der grauen Substanz im Gyrus Heschl und Precuneus, den wir nicht einfach erklären können, und Da es keine A-priori-Hypothese gibt, ist Vorsicht geboten. Der bei Scan I beobachtete Unterschied zwischen Patienten und gesunden Kontrollpersonen war jedoch in der Querschnittsanalyse bei Scan IV immer noch erkennbar. Der relative Anstieg der grauen Substanz im Laufe der Zeit ist daher subtil, dh nicht deutlich genug, um einen Einfluss auf die Querschnittsanalyse zu haben, ein Befund, der bereits in Studien zur Untersuchung erfahrungsabhängiger Plastizität gezeigt wurde [30], [31]. Wir stellen fest, dass die Tatsache, dass wir zeigen, dass einige Teile der Gehirnveränderungen aufgrund chronischer Schmerzen reversibel sind, nicht ausschließt, dass einige andere Teile dieser Veränderungen irreversibel sind.
Interessanterweise beobachteten wir, dass die Abnahme der grauen Substanz im ACC bei Patienten mit chronischen Schmerzen vor der Operation 6 Wochen nach der Operation anzuhalten scheint (Scan II) und nur in Richtung Scan III und IV zunimmt, möglicherweise aufgrund von Schmerzen nach der Operation oder einer Abnahme der Motorik Funktion. Dies steht im Einklang mit den Verhaltensdaten des im NHP enthaltenen Scores für körperliche Mobilität, die postoperativ zum Zeitpunkt II keine signifikante Veränderung zeigten, in Richtung Scan III und IV jedoch deutlich anstiegen. Bemerkenswert ist, dass unsere Patienten nach der Operation über keine Schmerzen in der Hüfte berichteten, aber nach der Operation Schmerzen in den umliegenden Muskeln und der Haut verspürten, die von den Patienten sehr unterschiedlich wahrgenommen wurden. Da die Patienten jedoch bei Scan II immer noch über leichte Schmerzen berichteten, verglichen wir auch den ersten Scan (vor der Operation) mit den Scans III+IV (nach der Operation) und zeigten eine Zunahme der grauen Substanz im frontalen Kortex und im motorischen Kortex. Wir stellen fest, dass dieser Kontrast aufgrund weniger Scans pro Erkrankung (Schmerz vs. Nicht-Schmerz) weniger streng ist. Wenn wir den Schwellenwert gesenkt haben, wiederholen wir, was wir mit dem Kontrast von I+II vs. III+IV gefunden haben.
Unsere Daten deuten stark darauf hin, dass Veränderungen der grauen Substanz bei Patienten mit chronischen Schmerzen, die normalerweise in Bereichen auftreten, die an der supraspinalen nozizeptiven Verarbeitung beteiligt sind [4], weder auf neuronale Atrophie noch auf eine Hirnschädigung zurückzuführen sind. Die Tatsache, dass sich diese im chronischen Schmerzzustand beobachteten Veränderungen nicht vollständig umkehren, könnte mit dem relativ kurzen Beobachtungszeitraum erklärt werden (ein Jahr nach der Operation gegenüber durchschnittlich sieben Jahren chronischer Schmerzen vor der Operation). Neuroplastische Gehirnveränderungen, die sich möglicherweise über mehrere Jahre hinweg entwickelt haben (als Folge ständiger nozizeptiver Eingaben), benötigen wahrscheinlich mehr Zeit, um sich vollständig umzukehren. Eine weitere Möglichkeit, warum der Anstieg der grauen Substanz nur in den Längsschnittdaten, nicht aber in den Querschnittsdaten (dh zwischen Kohorten zum Zeitpunkt IV) festgestellt werden kann, besteht darin, dass die Anzahl der Patienten (n?=?20) zu gering ist. Es muss darauf hingewiesen werden, dass die Varianz zwischen den Gehirnen mehrerer Individuen recht groß ist und dass Längsschnittdaten den Vorteil haben, dass die Varianz relativ gering ist, da dieselben Gehirne mehrmals gescannt werden. Folglich werden subtile Veränderungen nur in Längsschnittdaten erkennbar sein [30], [31], [32]. Natürlich können wir nicht ausschließen, dass diese Veränderungen zumindest teilweise irreversibel sind, obwohl dies angesichts der Erkenntnisse zur übungsspezifischen strukturellen Plastizität und Reorganisation [4], [12], [30], [33], [34] unwahrscheinlich ist. Um diese Frage zu beantworten, müssen zukünftige Studien Patienten wiederholt über längere Zeiträume, möglicherweise Jahre, untersuchen.
Wir stellen fest, dass wir nur begrenzte Schlussfolgerungen hinsichtlich der Dynamik morphologischer Gehirnveränderungen im Laufe der Zeit ziehen können. Der Grund dafür ist, dass bei der Konzeption dieser Studie im Jahr 2007 und den Scans in den Jahren 2008 und 2009 nicht bekannt war, ob es überhaupt zu strukturellen Veränderungen kommen würde, und aus Gründen der Durchführbarkeit haben wir die hier beschriebenen Scandaten und Zeitrahmen gewählt. Man könnte argumentieren, dass die zeitlichen Veränderungen der grauen Substanz, die wir für die Patientengruppe beschreiben, möglicherweise auch in der Kontrollgruppe aufgetreten sind (Zeiteffekt). Bei alterungsbedingten Veränderungen ist jedoch, wenn überhaupt, mit einer Volumenabnahme zu rechnen. Basierend auf unserer A-priori-Hypothese, basierend auf 9 unabhängigen Studien und Kohorten, die eine Abnahme der grauen Substanz bei Patienten mit chronischen Schmerzen zeigen [7], [8], [9], [15], [24], [25], [26], [27], [28] haben wir uns auf regionale Zunahmen im Laufe der Zeit konzentriert und glauben daher, dass es sich bei unserem Ergebnis nicht um einen einfachen Zeiteffekt handelt. Bemerkenswert ist, dass wir nicht ausschließen können, dass die Abnahme der grauen Substanz im Laufe der Zeit, die wir in unserer Patientengruppe festgestellt haben, auf einen Zeiteffekt zurückzuführen sein könnte, da wir unsere Kontrollgruppe nicht im gleichen Zeitraum gescannt haben. Angesichts der Ergebnisse sollten zukünftige Studien auf größere und kürzere Zeitintervalle abzielen, da belastungsabhängige morphometrische Gehirnveränderungen bereits nach einer Woche auftreten können [1], [32].
Zusätzlich zum Einfluss des nozizeptiven Aspekts des Schmerzes auf die graue Substanz des Gehirns [17], [34] beobachteten wir, dass Veränderungen der motorischen Funktion wahrscheinlich auch zu den strukturellen Veränderungen beitragen. Wir stellten fest, dass die motorischen und prämotorischen Bereiche (Bereich 6) über alle Zeitintervalle hinweg zunahmen (Abbildung 3). Intuitiv könnte dies auf eine Verbesserung der motorischen Funktion im Laufe der Zeit zurückzuführen sein, da die Patienten nicht mehr in ihrem normalen Leben eingeschränkt waren. Insbesondere konzentrierten wir uns nicht auf die motorische Funktion, sondern auf eine Verbesserung des Schmerzempfindens, da wir ursprünglich untersuchen wollten, ob die bekannte Verringerung der grauen Substanz im Gehirn bei Patienten mit chronischen Schmerzen im Prinzip reversibel ist. Folglich verwendeten wir keine spezifischen Instrumente zur Untersuchung der motorischen Funktion. Dennoch ist die (funktionelle) Reorganisation des motorischen Kortex bei Patienten mit Schmerzsyndromen gut dokumentiert [35], [36], [37], [38]. Darüber hinaus ist der motorische Kortex ein Ziel in Therapieansätzen bei medizinisch unbehandelten Patienten mit chronischen Schmerzen, die direkte Hirnstimulation [39], [40], transkranielle Gleichstromstimulation [41] und repetitive transkranielle Magnetstimulation [42], [43] nutzen. Die genauen Mechanismen einer solchen Modulation (Erleichterung vs. Hemmung oder einfach Eingriff in die schmerzbezogenen Netzwerke) sind noch nicht aufgeklärt [40]. Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass eine bestimmte motorische Erfahrung die Struktur des Gehirns verändern kann [13]. Synaptogenese, Reorganisation von Bewegungsrepräsentationen und Angiogenese im motorischen Kortex können bei besonderen Anforderungen einer motorischen Aufgabe auftreten. Tsao et al. zeigten eine Reorganisation im motorischen Kortex von Patienten mit chronischen Schmerzen im unteren Rückenbereich, die offenbar rückenschmerzspezifisch sind [44], und Puri et al. beobachteten eine Verringerung der grauen Substanz im linken motorischen Ergänzungsbereich bei Fibromyalgie-Patienten [45]. Unsere Studie war nicht darauf ausgelegt, die verschiedenen Faktoren zu entschlüsseln, die das Gehirn bei chronischen Schmerzen verändern können, aber wir interpretieren unsere Daten zu den Veränderungen der grauen Substanz so, dass sie nicht ausschließlich die Folgen eines ständigen nozizeptiven Inputs widerspiegeln. Tatsächlich wies eine aktuelle Studie an Patienten mit neuropathischen Schmerzen auf Anomalien in Gehirnregionen hin, die emotionale, autonome und Schmerzwahrnehmung umfassen, was darauf hindeutet, dass sie eine entscheidende Rolle im globalen klinischen Bild chronischer Schmerzen spielen [28].
Abbildung 3: Statistische Parameterkarten, die einen signifikanten Anstieg der grauen Substanz des Gehirns in motorischen Bereichen (Bereich 6) bei Patienten mit Coxarthrose vor im Vergleich zu nach THR zeigen (Längsschnittanalyse, Scan I). Kontrastschätzungen bei x?=?19, y?=??12, z?=?70.
Zwei aktuelle Pilotstudien konzentrierten sich auf die Hüftersatztherapie bei Arthrosepatienten, dem einzigen chronischen Schmerzsyndrom, das grundsätzlich mit einem vollständigen Hüftersatz heilbar ist [17], [46], und diese Daten werden durch eine sehr aktuelle Studie bei Patienten mit chronischen Schmerzen im unteren Rückenbereich ergänzt [ 47]. Diese Studien müssen im Lichte mehrerer Längsschnittstudien gesehen werden, die die erfahrungsabhängige neuronale Plastizität beim Menschen auf struktureller Ebene untersuchen [30], [31] und einer aktuellen Studie zu strukturellen Gehirnveränderungen bei gesunden Freiwilligen, die wiederholt schmerzhafte Stimulationen erfahren [34]. . Die Kernaussage all dieser Studien ist, dass der Hauptunterschied in der Gehirnstruktur zwischen Schmerzpatienten und Kontrollpersonen verschwinden kann, wenn der Schmerz geheilt ist. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass einfach nicht klar ist, ob die Veränderungen bei Patienten mit chronischen Schmerzen ausschließlich auf nozizeptiven Input oder auf die Folgen von Schmerzen oder auf beides zurückzuführen sind. Es ist mehr als wahrscheinlich, dass Verhaltensänderungen wie der Verzicht oder die Verstärkung sozialer Kontakte, Beweglichkeit, körperliches Training und Änderungen des Lebensstils ausreichen, um das Gehirn zu formen [6], [12], [28], [48]. Insbesondere Depressionen als Komorbidität oder Folge von Schmerzen sind ein Schlüsselkandidat für die Erklärung der Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen. Eine kleine Gruppe unserer Patienten mit OA zeigte leichte bis mittelschwere depressive Symptome, die sich mit der Zeit veränderten. Wir haben nicht festgestellt, dass die strukturellen Veränderungen signifikant mit dem BDI-Score variieren, es stellt sich jedoch die Frage, wie viele andere Verhaltensänderungen aufgrund des Fehlens von Schmerzen und motorischer Verbesserung zu den Ergebnissen beitragen können und in welchem Ausmaß sie dies tun. Diese Verhaltensänderungen können möglicherweise zu einer Abnahme der grauen Substanz bei chronischen Schmerzen sowie zu einer Zunahme der grauen Substanz führen, wenn die Schmerzen verschwunden sind.
Ein weiterer wichtiger Faktor, der unsere Interpretation der Ergebnisse beeinflussen könnte, ist die Tatsache, dass fast alle Patienten mit chronischen Schmerzen Medikamente gegen Schmerzen einnahmen und diese absetzten, als sie schmerzfrei waren. Man könnte argumentieren, dass NSAIDs wie Diclofenac oder Ibuprofen gewisse Auswirkungen auf das Nervensystem haben, und das Gleiche gilt auch für Opioide, Antiepileptika und Antidepressiva, Medikamente, die häufig in der Therapie chronischer Schmerzen eingesetzt werden. Der Einfluss von Schmerzmitteln und anderen Medikamenten auf morphometrische Befunde kann durchaus von Bedeutung sein (48). Bisher hat keine Studie Auswirkungen von Schmerzmedikamenten auf die Gehirnmorphologie gezeigt, aber mehrere Arbeiten fanden heraus, dass Veränderungen in der Gehirnstruktur bei Patienten mit chronischen Schmerzen weder allein durch schmerzbedingte Inaktivität erklärt werden [15], noch durch Schmerzmedikamente [7], [9]. [49]. Allerdings fehlen konkrete Studien. Weitere Forschung sollte sich auf die erfahrungsabhängigen Veränderungen der kortikalen Plastizität konzentrieren, die weitreichende klinische Auswirkungen auf die Behandlung chronischer Schmerzen haben können.
Wir fanden in der Längsschnittanalyse auch einen Rückgang der grauen Substanz, möglicherweise aufgrund von Reorganisationsprozessen, die mit Veränderungen der motorischen Funktion und der Schmerzwahrnehmung einhergehen. Es liegen nur wenige Informationen über longitudinale Veränderungen der grauen Substanz im Gehirn bei Schmerzzuständen vor. Aus diesem Grund haben wir keine Hypothese für eine Abnahme der grauen Substanz in diesen Bereichen nach der Operation. Teutsch et al. [25] stellten bei gesunden Probanden, die an acht aufeinanderfolgenden Tagen in einem täglichen Protokoll eine schmerzhafte Stimulation erlebten, einen Anstieg der grauen Substanz des Gehirns im somatosensorischen und mittleren Cortex fest. Der Befund einer Zunahme der grauen Substanz nach experimentellem nozizeptivem Input überlappte anatomisch bis zu einem gewissen Grad mit der Abnahme der grauen Substanz des Gehirns in dieser Studie bei Patienten, die von lang anhaltenden chronischen Schmerzen geheilt wurden. Dies impliziert, dass der nozizeptive Input bei gesunden Probanden zu belastungsabhängigen strukturellen Veränderungen führt, wie dies möglicherweise bei Patienten mit chronischen Schmerzen der Fall ist, und dass sich diese Veränderungen bei gesunden Probanden umkehren, wenn der nozizeptive Input aufhört. Folglich könnte die Abnahme der grauen Substanz in diesen Bereichen, die bei Patienten mit OA beobachtet wird, so interpretiert werden, dass sie dem gleichen grundlegenden Prozess folgt: übungsabhängige Veränderungen im Gehirn [50]. Als nicht-invasives Verfahren ist die MR-Morphometrie das ideale Werkzeug für die Suche nach den morphologischen Grundlagen von Krankheiten, um unser Verständnis der Beziehung zwischen Gehirnstruktur und -funktion zu vertiefen und sogar um therapeutische Interventionen zu überwachen. Eine der großen Herausforderungen der Zukunft besteht darin, dieses leistungsstarke Instrument für multizentrische und therapeutische Studien zu chronischen Schmerzen anzupassen.
Einschränkungen dieser Studie
Obwohl es sich bei dieser Studie um eine Erweiterung unserer vorherigen Studie handelt, bei der die Nachbeobachtungsdaten auf 12 Monate ausgeweitet wurden und mehr Patienten untersucht wurden, ist unsere grundsätzliche Feststellung, dass morphometrische Gehirnveränderungen bei chronischen Schmerzen reversibel sind, eher subtil. Die Effektgrößen sind gering (siehe oben) und die Effekte werden teilweise durch eine weitere Verringerung des regionalen Volumens der grauen Gehirnsubstanz zum Zeitpunkt von Scan 2 verursacht. Wenn wir die Daten aus Scan 2 (direkt nach der Operation) ausschließen, sind sie nur signifikant Anstiege der grauen Substanz des Gehirns für den motorischen Kortex und den frontalen Kortex überdauern einen Schwellenwert von p < 0.001 unkorrigiert (Tabelle 3).
Fazit
Inwieweit die von uns beobachteten strukturellen Veränderungen auf Veränderungen des nozizeptiven Inputs, Veränderungen der Motorik oder des Medikamentenkonsums oder Veränderungen des Wohlbefindens als solche zurückzuführen sind, lässt sich nicht unterscheiden. Die Maskierung der Gruppenkontraste des ersten und letzten Scans miteinander ergab deutlich weniger Unterschiede als erwartet. Vermutlich entwickeln sich Gehirnveränderungen aufgrund chronischer Schmerzen mit allen Folgen über einen längeren Zeitraum und benötigen möglicherweise auch einige Zeit, um sich wieder zurückzustellen. Dennoch zeigen diese Ergebnisse Reorganisationsprozesse auf, was stark darauf hindeutet, dass chronische nozizeptive Eingaben und motorische Beeinträchtigungen bei diesen Patienten zu veränderten Verarbeitungsvorgängen in kortikalen Regionen und folglich zu strukturellen Veränderungen im Gehirn führen, die im Prinzip reversibel sind.
Anerkennungen
Wir danken allen Freiwilligen für die Teilnahme an dieser Studie und der Physik- und Methodengruppe bei NeuroImage Nord in Hamburg. Die Studie wurde von der örtlichen Ethikkommission ethisch genehmigt und vor der Untersuchung wurde von allen Studienteilnehmern eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.
Finanzierungsbescheinigung
Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der DFG (Deutsche Forschungsgemeinschaft) (MA 1862/2-3) und des BMBF (Bundesministerium für Bildung und Forschung) (371 57 01 und NeuroImage Nord) gefördert. Die Geldgeber hatten keinen Einfluss auf das Studiendesign, die Datenerhebung und -analyse, die Entscheidung zur Veröffentlichung oder die Erstellung des Manuskripts.
Das Endocannabinoid-System: Das essentielle System, von dem Sie noch nie gehört haben
Falls Sie noch nie vom Endocannabinoid-System oder ECS gehört haben, besteht kein Grund, sich zu schämen. In den 1960er Jahren isolierten Forscher, die sich für die Bioaktivität von Cannabis interessierten, schließlich viele seiner aktiven Chemikalien. Es dauerte jedoch weitere 30 Jahre, bis Forscher, die Tiermodelle untersuchten, einen Rezeptor für diese ECS-Chemikalien im Gehirn von Nagetieren fanden, eine Entdeckung, die eine ganze Welt der Erforschung der Existenz von ECS-Rezeptoren und ihres physiologischen Zwecks eröffnete.
Wir wissen jetzt, dass die meisten Tiere, von Fischen über Vögel bis hin zu Säugetieren, ein Endocannabinoid besitzen, und wir wissen, dass Menschen nicht nur ihre eigenen Cannabinoide herstellen, die mit diesem speziellen System interagieren, sondern wir auch andere Verbindungen produzieren, die mit dem ECS interagieren, nämlich die von die in vielen verschiedenen Pflanzen und Lebensmitteln beobachtet werden, weit über die Cannabis-Arten hinaus.
Als System des menschlichen Körpers ist das ECS keine isolierte strukturelle Plattform wie das Nervensystem oder das Herz-Kreislauf-System. Stattdessen handelt es sich beim ECS um eine Reihe weit im Körper verteilter Rezeptoren, die durch eine Reihe von Liganden aktiviert werden, die wir gemeinsam als Endocannabinoide oder endogene Cannabinoide kennen. Beide verifizierten Rezeptoren werden einfach CB1 und CB2 genannt, obwohl auch andere vorgeschlagen wurden. Einige Funktionen vermitteln auch PPAR- und TRP-Kanäle. Ebenso gibt es nur zwei gut dokumentierte Endocannabinoide: Anadamid und 2-Arachidonoylglycerin oder 2-AG.
Darüber hinaus sind die Enzyme, die die Endocannabinoide synthetisieren und abbauen, von grundlegender Bedeutung für das Endocannabinoidsystem. Es wird angenommen, dass Endocannabinoide nach Bedarf synthetisiert werden. Die primär beteiligten Enzyme sind Diacylglycerol-Lipase und N-Acyl-Phosphatidylethanolamin-Phospholipase D, die 2-AG bzw. Anandamid synthetisieren. Die beiden wichtigsten abbauenden Enzyme sind Fettsäureamidhydrolase (FAAH), die Anandamid abbaut, und Monoacylglycerinlipase (MAGL), die 2-AG abbaut. Die Regulierung dieser beiden Enzyme kann die Modulation des ECS verstärken oder verringern.
Welche Funktion hat das ECS?
Das ECS ist das wichtigste homöostatische Regulierungssystem des Körpers. Es kann leicht als das körpereigene adaptogene System angesehen werden, das stets daran arbeitet, das Gleichgewicht verschiedener Funktionen aufrechtzuerhalten. Endocannabinoide wirken im Großen und Ganzen als Neuromodulatoren und regulieren als solche ein breites Spektrum körperlicher Prozesse, von der Fruchtbarkeit bis hin zu Schmerzen. Einige dieser bekannteren Funktionen des ECS sind wie folgt:
Nervensystem
Eine allgemeine Stimulation der CB1-Rezeptoren durch das Zentralnervensystem oder das ZNS hemmt die Freisetzung von Glutamat und GABA. Im ZNS spielt das ECS eine Rolle bei der Gedächtnisbildung und beim Lernen, fördert die Neurogenese im Hippocampus und reguliert auch die neuronale Erregbarkeit. Das ECS spielt auch eine Rolle bei der Reaktion des Gehirns auf Verletzungen und Entzündungen. Vom Rückenmark aus moduliert das ECS die Schmerzsignale und steigert die natürliche Analgesie. Im peripheren Nervensystem, in dem CB2-Rezeptoren steuern, wirkt das ECS hauptsächlich im sympathischen Nervensystem, um die Funktionen des Darm-, Harn- und Fortpflanzungstrakts zu regulieren.
Stress und Stimmung
Das ECS hat vielfältige Auswirkungen auf Stressreaktionen und die emotionale Regulierung, wie z. B. die Auslösung dieser körperlichen Reaktion auf akuten Stress und die Anpassung im Laufe der Zeit an längerfristige Emotionen wie Angst und Unruhe. Ein gesund funktionierendes Endocannabinoidsystem ist entscheidend dafür, wie Menschen zwischen einem zufriedenstellenden Erregungsgrad und einem übermäßigen und unangenehmen Grad wechseln. Das ECS spielt auch eine Rolle bei der Gedächtnisbildung und möglicherweise insbesondere bei der Art und Weise, wie das Gehirn Erinnerungen an Stress oder Verletzungen einprägt. Da das ECS die Freisetzung von Dopamin, Noradrenalin, Serotonin und Cortisol moduliert, kann es auch emotionale Reaktionen und Verhaltensweisen stark beeinflussen.
Verdauungssystem
Der Verdauungstrakt ist mit CB1- und CB2-Rezeptoren besiedelt, die mehrere wichtige Aspekte der Magen-Darm-Gesundheit regulieren. Es wird angenommen, dass das ECS das „fehlende Glied“ bei der Beschreibung der Darm-Gehirn-Immunverbindung ist, die eine wichtige Rolle für die funktionelle Gesundheit des Verdauungstrakts spielt. Das ECS ist ein Regulator der Darmimmunität, möglicherweise indem es die Zerstörung der gesunden Flora durch das Immunsystem einschränkt und auch die Zytokinsignalisierung moduliert. Das ECS moduliert die natürliche Entzündungsreaktion im Verdauungstrakt, was wichtige Auswirkungen auf eine Vielzahl von Gesundheitsproblemen hat. Auch die Magen- und allgemeine GI-Motilität scheint teilweise durch das ECS gesteuert zu werden.
Appetit und Stoffwechsel
Das ECS, insbesondere die CB1-Rezeptoren, spielt eine Rolle bei Appetit, Stoffwechsel und der Regulierung des Körperfetts. Die Stimulation der CB1-Rezeptoren steigert das Nahrungssuchverhalten, stärkt das Geruchsbewusstsein und reguliert auch den Energiehaushalt. Sowohl Tiere als auch Menschen, die übergewichtig sind, leiden an einer ECS-Dysregulation, die dazu führen kann, dass dieses System hyperaktiv wird, was sowohl zu übermäßiger Ernährung als auch zu einem verringerten Energieverbrauch führt. Es wurde gezeigt, dass die zirkulierenden Anandamid- und 2-AG-Spiegel bei Fettleibigkeit erhöht sind, was teilweise auf eine verminderte Produktion des FAAH-abbauenden Enzyms zurückzuführen sein könnte.
Immungesundheit und Entzündungsreaktion
Die Zellen und Organe des Immunsystems sind reich an Endocannabinoid-Rezeptoren. Cannabinoidrezeptoren werden in der Thymusdrüse, der Milz, den Mandeln und dem Knochenmark sowie auf T- und B-Lymphozyten, Makrophagen, Mastzellen, Neutrophilen und natürlichen Killerzellen exprimiert. Das ECS gilt als Hauptfaktor für das Gleichgewicht und die Homöostase des Immunsystems. Obwohl nicht alle Funktionen des ECS im Immunsystem verstanden sind, scheint das ECS die Zytokinproduktion zu regulieren und auch eine Rolle bei der Verhinderung einer Überaktivität des Immunsystems zu spielen. Entzündungen sind ein natürlicher Teil der Immunantwort und spielen eine ganz normale Rolle bei akuten Schädigungen des Körpers, einschließlich Verletzungen und Krankheiten. Wenn es jedoch nicht unter Kontrolle gehalten wird, kann es chronisch werden und zu einer Kaskade gesundheitsschädlicher Probleme wie chronischer Schmerzen führen. Indem es die Immunantwort unter Kontrolle hält, trägt das ECS dazu bei, eine ausgewogenere Entzündungsreaktion im Körper aufrechtzuerhalten.
Weitere vom ECS regulierte Gesundheitsbereiche:
Knochengesundheit
Fruchtbarkeit
Die Gesundheit der Haut
Gesundheit der Arterien und Atemwege
Schlaf und Tagesrhythmus
Wie ein gesundes ECS am besten unterstützt werden kann, ist eine Frage, die viele Forscher nun zu beantworten versuchen. Bleiben Sie dran für weitere Informationen zu diesem aufkommenden Thema.
Abschließend„Chronische Schmerzen wurden mit Veränderungen im Gehirn in Verbindung gebracht, einschließlich der Verringerung der grauen Substanz. Der obige Artikel zeigte jedoch, dass chronischer Schmerz die Gesamtstruktur und -funktion des Gehirns verändern kann. Obwohl chronische Schmerzen unter anderem zu diesen gesundheitlichen Problemen führen können, kann die richtige Behandlung der zugrunde liegenden Symptome des Patienten Gehirnveränderungen umkehren und die graue Substanz regulieren. Darüber hinaus gibt es immer mehr Forschungsstudien, die sich mit der Bedeutung des Endocannabinoidsystems und seiner Funktion bei der Kontrolle und Bewältigung chronischer Schmerzen und anderer Gesundheitsprobleme befassen. Informationen, auf die verwiesen wird vom National Center for Biotechnology Information (NCBI). Der Umfang unserer Informationen beschränkt sich auf Chiropraktik sowie auf Verletzungen und Erkrankungen der Wirbelsäule. Um das Thema zu besprechen, wenden Sie sich bitte an Dr. Jimenez oder kontaktieren Sie uns unter�915-850-0900 .
Kuratiert von Dr. Alex Jimenez
Zusätzliche Themen: Rückenschmerzen
Rückenschmerzen ist eine der häufigsten Ursachen für Behinderung und vermisste Arbeitstage weltweit. Tatsächlich wurden Rückenschmerzen als der zweithäufigste Grund für Arztbesuche genannt, die nur von Infektionen der oberen Atemwege übertroffen wurden. Ungefähr 80 Prozent der Bevölkerung wird mindestens einmal im Laufe ihres Lebens irgendeine Art von Rückenschmerzen erfahren. Die Wirbelsäule ist eine komplexe Struktur aus Knochen, Gelenken, Bändern und Muskeln, unter anderem Weichgewebe. Aus diesem Grund sind Verletzungen und / oder erschwerte Bedingungen, wie z Bandscheibenvorfall, kann schließlich zu Rückenschmerzen führen. Sportverletzungen oder Autounfallverletzungen sind oft die häufigste Ursache von Rückenschmerzen, jedoch können manchmal die einfachsten Bewegungen schmerzhafte Folgen haben. Glücklicherweise können alternative Behandlungsmöglichkeiten wie Chiropraktik helfen, Rückenschmerzen durch die Verwendung von Wirbelsäuleneinstellungen und manuellen Manipulationen zu lindern, was letztlich die Schmerzlinderung verbessert.
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Biochemie des Schmerzes:„Alle Schmerzsyndrome haben ein Entzündungsprofil. Das Entzündungsprofil kann von Person zu Person unterschiedlich sein und kann auch bei einer Person zu unterschiedlichen Zeiten variieren. Die Behandlung von Schmerzsyndromen besteht darin, dieses Entzündungsprofil zu verstehen. Schmerzsyndrome werden medikamentös, chirurgisch oder beides behandelt. Ziel ist es, die Produktion von Entzündungsmediatoren zu hemmen/unterdrücken. Und ein erfolgreiches Ergebnis führt zu weniger Entzündungen und natürlich auch zu weniger Schmerzen.
Biochemie der Schmerzen
Lernziele:
Wer sind die Hauptakteure
Welche biochemischen Mechanismen gibt es?
Was sind die Konsequenzen?
Entzündungsbericht:
Key Players
Warum tut meine Schulter weh? Eine Überprüfung der neuroanatomischen und biochemischen Grundlagen von Schulterschmerzen
ABSTRACT
Wenn ein Patient fragt: „Warum schmerzt meine Schulter?“, dreht sich das Gespräch schnell um wissenschaftliche Theorien und manchmal um unbegründete Vermutungen. Häufig wird sich der Arzt der Grenzen der wissenschaftlichen Grundlage seiner Erklärung bewusst, was zeigt, dass unser Verständnis der Natur von Schulterschmerzen unvollständig ist. Diese Übersicht verfolgt einen systematischen Ansatz, um grundlegende Fragen im Zusammenhang mit Schulterschmerzen zu beantworten und Einblicke in zukünftige Forschung und neue Methoden zur Behandlung von Schulterschmerzen zu geben. Wir werden die Rolle (1) der peripheren Rezeptoren, (2) der peripheren Schmerzverarbeitung oder „Nozizeption“, (3) des Rückenmarks, (4) des Gehirns, (5) der Lage der Rezeptoren in der Schulter und (6) untersuchen ) die neuronale Anatomie der Schulter. Wir überlegen auch, wie diese Faktoren zur Variabilität des klinischen Erscheinungsbildes, der Diagnose und der Behandlung von Schulterschmerzen beitragen könnten. Auf diese Weise möchten wir einen Überblick über die Bestandteile des peripheren Schmerzerkennungssystems und der zentralen Schmerzverarbeitungsmechanismen bei Schulterschmerzen geben, die zusammenwirken, um klinische Schmerzen zu erzeugen.
EINFÜHRUNG: EINE SEHR KURZE GESCHICHTE DER SCHMERZWISSENSCHAFT, WICHTIG FÜR KLINIKER
Die Natur des Schmerzes im Allgemeinen war im letzten Jahrhundert Gegenstand zahlreicher Kontroversen. Im 17. Jahrhundert schlug Descartes‘ Theorie1 vor, dass die Intensität des Schmerzes in direktem Zusammenhang mit dem Ausmaß der damit verbundenen Gewebeschädigung steht und dass der Schmerz auf einem bestimmten Weg verarbeitet wird. Viele frühere Theorien stützten sich auf diese sogenannte „dualistische“ Descartian-Philosophie und sahen Schmerz als Folge der Stimulation eines „spezifischen“ peripheren Schmerzrezeptors im Gehirn. Im 20. Jahrhundert kam es zu einem wissenschaftlichen Kampf zwischen zwei gegensätzlichen Theorien, nämlich der Spezifitätstheorie und der Mustertheorie. Die Descart’sche „Spezifitätstheorie“ betrachtete Schmerz als eine spezifische separate Modalität sensorischer Eingaben mit einem eigenen Apparat, während die „Mustertheorie“ davon ausging, dass Schmerz aus der intensiven Stimulation unspezifischer Rezeptoren resultierte.2 1965 veröffentlichten Wall und Melzacks 3 Die Gate-Schmerztheorie lieferte Belege für ein Modell, bei dem die Schmerzwahrnehmung sowohl durch sensorisches Feedback als auch durch das Zentralnervensystem moduliert wurde. Ein weiterer großer Fortschritt in der Schmerztheorie war etwa zur gleichen Zeit die Entdeckung der spezifischen Wirkungsweise der Opioide.4 In der Folge haben jüngste Fortschritte in der Neurobildgebung und der molekularen Medizin unser Gesamtverständnis von Schmerz erheblich erweitert.
Wie hängt das also mit Schulterschmerzen zusammen?Schulterschmerzen sind ein häufiges klinisches ProblemUm die Schmerzen eines Patienten bestmöglich diagnostizieren und behandeln zu können, ist ein fundiertes Verständnis der Art und Weise, wie Schmerzen vom Körper verarbeitet werden, unerlässlich. Fortschritte in unserem Wissen über die Schmerzverarbeitung versprechen, das Missverhältnis zwischen Pathologie und Schmerzwahrnehmung zu erklären. Sie können uns auch dabei helfen, zu erklären, warum bestimmte Patienten auf bestimmte Behandlungen nicht ansprechen.
GRUNDLEGENDE BAUSTEINE VON SCHMERZ
Periphere sensorische Rezeptoren: der Mechanorezeptor und der „Nozizeptor“.
Im menschlichen Bewegungsapparat gibt es zahlreiche Arten peripherer sensorischer Rezeptoren. 5 Sie können anhand ihrer Funktion (als Mechanorezeptoren, Thermorezeptoren oder Nozizeptoren) oder ihrer Morphologie (freie Nervenenden oder verschiedene Arten von eingekapselten Rezeptoren) klassifiziert werden.5 Die verschiedenen Rezeptortypen können dann anhand des Vorhandenseins bestimmter chemischer Marker weiter unterklassifiziert werden. Beispielsweise gibt es erhebliche Überschneidungen zwischen verschiedenen funktionellen Rezeptorklassen
Periphere Schmerzverarbeitung: „Nozizeption“.
Bei Gewebeschäden werden verschiedene Entzündungsmediatoren von geschädigten Zellen freigesetzt, darunter Bradykinin, Histamin, 5-Hydroxytryptamin, ATP, Stickoxid und bestimmte Ionen (K+ und H+). Die Aktivierung des Arachidonsäurewegs führt zur Produktion von Prostaglandinen, Thromboxanen und Leukotrienen. Zytokine, darunter die Interleukine und der Tumornekrosefaktor ?, sowie Neurotrophine, wie der Nervenwachstumsfaktor (NGF), werden ebenfalls freigesetzt und sind maßgeblich an der Förderung von Entzündungen beteiligt.15 Andere Substanzen wie erregende Aminosäuren (Glutamat) und Opioide ( Endothelin-1) sind auch an der akuten Entzündungsreaktion beteiligt.16 17 Einige dieser Wirkstoffe können Nozizeptoren direkt aktivieren, während andere die Rekrutierung anderer Zellen bewirken, die dann weitere unterstützende Wirkstoffe freisetzen.18 Dieser lokale Prozess führt zu einer erhöhten Reaktionsfähigkeit nozizeptiver Neuronen auf ihre normalen Eingaben und/oder die Rekrutierung einer Reaktion auf normalerweise unterhalb der Schwelle liegende Eingaben wird als „periphere Sensibilisierung“ bezeichnet. Abbildung 1 fasst einige der wichtigsten beteiligten Mechanismen zusammen.
NGF und der Rezeptor des transienten Rezeptorpotenzials der Kationenkanal-Subfamilie V, Mitglied 1 (TRPV1), haben eine symbiotische Beziehung, wenn es um Entzündungen und Nozizeptoren-Sensibilisierung geht. Die im entzündeten Gewebe produzierten Zytokine führen zu einer Erhöhung der NGF-Produktion.19 NGF stimuliert die Freisetzung von Histamin und Serotonin (5-HT3) durch Mastzellen und sensibilisiert auch Nozizeptoren, wodurch möglicherweise die Eigenschaften von A? Fasern, so dass ein größerer Anteil nozizeptiv wird. Der TRPV1-Rezeptor ist in einer Subpopulation primärer afferenter Fasern vorhanden und wird durch Capsaicin, Wärme und Protonen aktiviert. Der TRPV1-Rezeptor wird im Zellkörper der afferenten Faser synthetisiert und sowohl zum peripheren als auch zum zentralen Terminal transportiert, wo er zur Sensibilität nozizeptiver Afferenzen beiträgt. Eine Entzündung führt zu einer peripheren NGF-Produktion, die dann an den Tyrosinkinase-Rezeptor-Typ-1-Rezeptor an den Nozizeptor-Enden bindet, NGF wird dann in den Zellkörper transportiert, wo es zu einer Hochregulierung der TRPV1-Transkription und folglich zu einer erhöhten Nozizeptor-Empfindlichkeit führt.19 20 NGF und andere Entzündungsmediatoren sensibilisieren TRPV1 ebenfalls über eine Vielzahl von sekundären Botenstoffen. Es wird angenommen, dass viele andere Rezeptoren, einschließlich cholinerger Rezeptoren, &bgr;-Aminobuttersäure-(GABA)-Rezeptoren und Somatostatin-Rezeptoren, ebenfalls an der Empfindlichkeit der peripheren Nozizeptoren beteiligt sind.
Eine große Anzahl von Entzündungsmediatoren wurde speziell mit Schulterschmerzen und Erkrankungen der Rotatorenmanschette in Verbindung gebracht.21-25 Während einige chemische Mediatoren Nozizeptoren direkt aktivieren, führen die meisten zu Veränderungen im sensorischen Neuron selbst, anstatt es direkt zu aktivieren. Diese Veränderungen können von der frühen posttranslationalen oder verzögerten Transkription abhängig sein. Beispiele für Ersteres sind Veränderungen im TRPV1-Rezeptor oder in spannungsgesteuerten Ionenkanälen, die durch die Phosphorylierung membrangebundener Proteine entstehen. Beispiele für Letzteres sind der NGF-induzierte Anstieg der TRV1-Kanalproduktion und die Calcium-induzierte Aktivierung intrazellulärer Transkriptionsfaktoren.
Molekulare Mechanismen der Nozizeption
Das Schmerzempfinden macht uns auf eine tatsächliche oder drohende Verletzung aufmerksam und löst entsprechende Schutzreaktionen aus. Leider überdauern Schmerzen oft ihren Nutzen als Warnsystem und werden stattdessen chronisch und kräftezehrend. Dieser Übergang in eine chronische Phase bringt Veränderungen im Rückenmark und im Gehirn mit sich, aber es gibt auch eine bemerkenswerte Modulation dort, wo Schmerzbotschaften ausgelöst werden – auf der Ebene des primären sensorischen Neurons. Versuche herauszufinden, wie diese Neuronen schmerzerzeugende Reize thermischer, mechanischer oder chemischer Natur erkennen, haben neue Signalmechanismen aufgedeckt und uns dem Verständnis der molekularen Ereignisse näher gebracht, die den Übergang von akutem zu anhaltendem Schmerz erleichtern.
Die Neurochemie der Nozizeptoren
Glutamat ist der vorherrschende exzitatorische Neurotransmitter in allen Nozizeptoren. Histochemische Studien von DRG bei Erwachsenen zeigen jedoch zwei breite Klassen von nicht myelinisierten C-Fasern.
Chemische Wandler, um die Schmerzen zu verschlimmern
Wie oben beschrieben, erhöht eine Verletzung unser Schmerzerlebnis, indem sie die Empfindlichkeit der Nozizeptoren sowohl auf thermische als auch auf mechanische Reize erhöht. Dieses Phänomen resultiert zum Teil aus der Produktion und Freisetzung chemischer Mediatoren aus dem primären sensorischen Terminal und aus nicht-neuralen Zellen (z. B. Fibroblasten, Mastzellen, Neutrophile und Blutplättchen) in der Umgebung36 (Abb. 3). Einige Bestandteile der Entzündungssuppe (zum Beispiel Protonen, ATP, Serotonin oder Lipide) können die neuronale Erregbarkeit direkt verändern, indem sie mit Ionenkanälen auf der Nozizeptoroberfläche interagieren, während andere (zum Beispiel Bradykinin und NGF) an metabotrope Rezeptoren binden und vermitteln ihre Wirkung über Second-Messenger-Signalkaskaden11. Beim Verständnis der biochemischen Grundlagen solcher modulatorischen Mechanismen wurden beträchtliche Fortschritte erzielt.
Extrazelluläre Protonen & Gewebeazidose
Eine lokale Gewebeazidose ist eine charakteristische physiologische Reaktion auf eine Verletzung, und das Ausmaß der damit verbundenen Schmerzen oder Beschwerden korreliert gut mit dem Ausmaß der Übersäuerung37. Die Anwendung von Säure (pH 5) auf die Haut führt zu anhaltenden Entladungen in einem Drittel oder mehr der polymodalen Nozizeptoren, die das rezeptive Feld innervieren 20.
Zelluläre und molekulare Mechanismen des Schmerzes
Abstrakt
Das Nervensystem erkennt und interpretiert eine Vielzahl von thermischen und mechanischen Reizen sowie umweltbedingte und endogene chemische Reizstoffe. Wenn diese Stimuli intensiv sind, erzeugen sie akute Schmerzen, und bei anhaltender Verletzung zeigen sowohl Komponenten des peripheren als auch des zentralen Nervensystems des Schmerzübertragungsweges eine enorme Plastizität, verstärken Schmerzsignale und erzeugen Überempfindlichkeit. Wenn Plastizität schützende Reflexe erleichtert, kann es nützlich sein, aber wenn die Veränderungen andauern, kann ein chronischer Schmerzzustand resultieren. Genetische, elektrophysiologische und pharmakologische Studien beleuchten die molekularen Mechanismen, die der Erkennung, Kodierung und Modulation schädlicher Reize, die Schmerzen erzeugen, zugrunde liegen.
Einleitung: Akut versus Dauerschmerz
Abbildung 5. Sensibilisierung des Rückenmarks (zentral)
Glutamat/NMDA-Rezeptor-vermittelte Sensibilisierung.„Nach intensiver Stimulation oder anhaltender Verletzung werden C und A aktiviert? Nozizeptoren setzen eine Vielzahl von Neurotransmittern frei, darunter Dlutamat, Substanz P, Calcitonin-Gen-Related Peptide (CGRP) und ATP, auf Ausgabeneuronen in Lamina I des oberflächlichen Hinterhorns (rot). Infolgedessen können normalerweise stille NMDA-Glutamatrezeptoren im postsynaptischen Neuron nun Signale senden, intrazelluläres Kalzium erhöhen und eine Vielzahl von kalziumabhängigen Signalwegen und sekundären Botenstoffen aktivieren, darunter Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) und Proteinkinase C (PKC). , Proteinkinase A (PKA) und Src. Diese Ereigniskaskade erhöht die Erregbarkeit des Ausgangsneurons und erleichtert die Übertragung von Schmerzbotschaften an das Gehirn.
Enthemmung.„Unter normalen Umständen setzen hemmende Interneurone (blau) kontinuierlich GABA und/oder Glycin (Gly) frei, um die Erregbarkeit der Ausgangsneuronen der Lamina I zu verringern und die Schmerzübertragung zu modulieren (hemmender Tonus). Im Rahmen einer Verletzung kann diese Hemmung jedoch verloren gehen, was zu einer Hyperalgesie führt. Darüber hinaus kann die Enthemmung nicht-nozizeptive myelinisierte A? primäre Afferenzen, um die Schmerzübertragungsschaltkreise zu aktivieren, sodass normalerweise harmlose Reize nun als schmerzhaft wahrgenommen werden. Dies geschieht teilweise durch die Enthemmung der erregenden PKC? Expression von Interneuronen in der inneren Lamina II.
Mikroglia-Aktivierung.„Eine Verletzung peripherer Nerven fördert die Freisetzung von ATP und dem Chemokin Fraktalkin, das Mikrogliazellen stimuliert. Insbesondere führt die Aktivierung von purinergen, CX3CR1- und Toll-like-Rezeptoren auf Mikroglia (lila) zur Freisetzung des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF), der durch die Aktivierung von TrkB-Rezeptoren, die von Lamina-I-Ausgangsneuronen exprimiert werden, eine erhöhte Erregbarkeit und einen verstärkten Schmerz als Reaktion auf schädliche und harmlose Stimulation (d. h. Hyperalgesie und Allodynie) fördert. Aktivierte Mikroglia setzen auch eine Vielzahl von Zytokinen frei, beispielsweise den Tumornekrosefaktor? (TNF?), Interleukin-1? und 6 (IL-1?, IL-6) und andere Faktoren, die zur zentralen Sensibilisierung beitragen.
Das chemische Milieu der Entzündung
Eine periphere Sensibilisierung resultiert häufiger aus entzündungsbedingten Veränderungen in der chemischen Umgebung der Nervenfaser (McMahon et al., 2008). Daher geht eine Gewebeschädigung häufig mit der Anhäufung endogener Faktoren einher, die von aktivierten Nozizeptoren oder nicht-neuralen Zellen freigesetzt werden, die sich im verletzten Bereich befinden oder in diesen eindringen (einschließlich Mastzellen, Basophile, Blutplättchen, Makrophagen, Neutrophile, Endothelzellen, Keratinozyten usw.). Fibroblasten). Gemeinsam. Diese als „Entzündungssuppe“ bezeichneten Faktoren stellen eine breite Palette von Signalmolekülen dar, darunter Neurotransmitter, Peptide (Substanz P, CGRP, Bradykinin), Eicosinoide und verwandte Lipide (Prostaglandine, Thromboxane, Leukotriene, Endocannabinoide), Neurotrophine und Zytokine und Chemokine sowie extrazelluläre Proteasen und Protonen. Bemerkenswerterweise exprimieren Nozizeptoren einen oder mehrere Zelloberflächenrezeptoren, die in der Lage sind, jeden dieser proinflammatorischen oder proalgetischen Wirkstoffe zu erkennen und darauf zu reagieren (Abbildung 4). Solche Wechselwirkungen erhöhen die Erregbarkeit der Nervenfaser und erhöhen dadurch deren Empfindlichkeit gegenüber Temperatur oder Berührung.
Zweifellos ist der gebräuchlichste Ansatz zur Verringerung von Entzündungsschmerz die Hemmung der Synthese oder Anhäufung von Bestandteilen der entzündlichen Suppe. Dies wird am besten durch nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, wie Aspirin oder Ibuprofen, die entzündliche Schmerzen und Hyperalgesie durch Hemmung von Cyclooxygenasen (Cox-1 und Cox-2), die an der Prostaglandinsynthese beteiligt sind, reduzieren. Ein zweiter Ansatz besteht darin, die Wirkung von Entzündungsmitteln am Nozizeptor zu blockieren. Hier heben wir Beispiele hervor, die neue Einblicke in zelluläre Mechanismen der peripheren Sensibilisierung geben oder die Grundlage neuer therapeutischer Strategien zur Behandlung von Entzündungsschmerz bilden.
NGF ist vielleicht am besten für seine Rolle als neurotropher Faktor bekannt, der für das Überleben und die Entwicklung von sensorischen Neuronen während der Embryogenese erforderlich ist, aber beim Erwachsenen wird NGF auch bei Gewebeverletzungen produziert und stellt einen wichtigen Bestandteil der Entzündungssuppe dar (Ritner et al., 2009). Unter seinen vielen zellulären Zielen wirkt NGF direkt auf peptiderge C-Faser-Nozizeptoren, die die hochaffine NGF-Rezeptor-Tyrosinkinase TrkA sowie den niederaffinen Neurotrophin-Rezeptor p75 exprimieren (Chao, 2003; Snider und McMahon, 1998). NGF erzeugt durch zwei zeitlich unterschiedliche Mechanismen eine starke Überempfindlichkeit gegenüber Hitze und mechanischen Reizen. Zunächst aktiviert eine NGF-TrkA-Interaktion nachgeschaltete Signalwege, darunter Phospholipase C (PLC), Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) und Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K). Dies führt zu einer funktionellen Potenzierung von Zielproteinen am peripheren Nozizeptorterminal, insbesondere TRPV1, was zu einer schnellen Änderung der zellulären und verhaltensbezogenen Hitzeempfindlichkeit führt (Chuang et al., 2001).
Unabhängig von ihren pro-nozizeptiven Mechanismen ist die Beeinträchtigung der Neurotrophin- oder Zytokin-Signalisierung zu einer wichtigen Strategie zur Kontrolle entzündlicher Erkrankungen oder der daraus resultierenden Schmerzen geworden. Der Hauptansatz besteht in der Blockierung von NGF oder TNF-? Wirkung mit einem neutralisierenden Antikörper. Im Fall von TNF-β war dies bei der Behandlung zahlreicher Autoimmunerkrankungen, einschließlich rheumatoider Arthritis, bemerkenswert wirksam und führte zu einer dramatischen Verringerung sowohl der Gewebezerstörung als auch der damit einhergehenden Hyperalgesie (Atzeni et al., 2005). Da die Hauptwirkung von NGF auf den erwachsenen Nozizeptor im Rahmen einer Entzündung auftritt, besteht der Vorteil dieses Ansatzes darin, dass die Hyperalgesie ohne Beeinträchtigung abnimmt normales Schmerzempfinden. Tatsächlich befinden sich Anti-NGF-Antikörper derzeit in klinischen Studien zur Behandlung entzündlicher Schmerzsyndrome (Hefti et al., 2006).
Akuter Schmerz wird durch die Freisetzung von Glutamat aus den zentralen Enden der Nozizeptoren signalisiert, wodurch erregende postsynaptische Ströme (EPSCs) in den Hinterhornneuronen zweiter Ordnung erzeugt werden. Dies geschieht hauptsächlich durch die Aktivierung postsynaptischer AMPA- und Kainat-Subtypen von ionotropen Glutamatrezeptoren. Die Summation von unterschwelligen EPSCs im postsynaptischen Neuron führt schließlich zum Auslösen des Aktionspotentials und zur Übertragung der Schmerzbotschaft an Neuronen höherer Ordnung.
Andere Studien weisen darauf hin, dass Veränderungen im Projektionsneuron selbst zum Enthemmungsprozess beitragen. Zum Beispiel reguliert eine periphere Nervenverletzung den K+-Cl- Co-Transporter KCC2, der für die Aufrechterhaltung normaler K+- und Cl--Gradienten durch die Plasmamembran wesentlich ist, stark herunter (Coull et al., 2003). Das Herunterregulieren von KCC2, das in Lamina-I-Projektionsneuronen exprimiert wird, führt zu einer Verschiebung des Cl-Gradienten, so dass die Aktivierung von GABA-A-Rezeptoren die Lamina-I-Projektionsneuronen eher depolarisiert als hyperpolarisiert. Dies würde wiederum die Erregbarkeit erhöhen und die Schmerzübertragung erhöhen. Tatsächlich induziert eine pharmakologische Blockade oder eine siRNA-vermittelte Herunterregulierung von KCC2 bei der Ratte mechanische Allodynie.
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Quellen:
Warum tut meine Schulter weh? Ein Überblick über die neuroanatomischen und biochemischen Grundlagen von Schulterschmerzen
Benjamin John Floyd Dean, Stephen Edward Gwilym, Andrew Jonathan Carr
Zelluläre und molekulare Mechanismen des Schmerzes
Allan I. Basbaum1, Diana M. Bautista2, Gregory Scherrer1 und David Julius3
1Fakultät für Anatomie, University of California, San Francisco 94158
2Abteilung für Molekular- und Zellbiologie, University of California, Berkeley CA 94720 3Abteilung für Physiologie, University of California, San Francisco 94158
Molekulare Mechanismen der Nozizeption
David Julius* & Allan I. Basbaum�
*Abteilung für zelluläre und molekulare Pharmakologie und Abteilungen für Anatomie und Physiologie sowie WM Keck Foundation Center for Integrative Neuroscience, University of California San Francisco, San Francisco, Kalifornien 94143, USA (E-Mail: julius@socrates.ucsf.edu)
Neurogene Entzündung, oder NI, ist der physiologische Prozess, bei dem Mediatoren direkt aus den Hautnerven entlassen werden, um eine Entzündungsreaktion zu beginnen. Dies führt zur Bildung von lokalen Entzündungsreaktionen einschließlich Erythem, Schwellung, Temperaturanstieg, Empfindlichkeit und Schmerz. Feine unmyelinisierte afferente somatische C-Fasern, die auf mechanische und chemische Stimuli niedriger Intensität reagieren, sind größtenteils für die Freisetzung dieser Entzündungsmediatoren verantwortlich.
Wenn sie stimuliert werden, setzen diese Nervenbahnen in den Hautnerven energetische Neuropeptide oder Substanz P und Calcitonin-Gen-verwandtes Peptid (CGRP) schnell in die Mikroumgebung frei und lösen eine Reihe von Entzündungsreaktionen aus. Es gibt einen signifikanten Unterschied bei immunogener Entzündung, das ist die allererste schützende und reparative Antwort, die vom Immunsystem gemacht wird, wenn ein Krankheitserreger in den Körper eintritt, während neurogene Entzündung eine direkte Verbindung zwischen dem Nervensystem und den Entzündungsreaktionen beinhaltet. Obwohl neurogene Entzündung und immunologische Entzündung gleichzeitig auftreten können, sind die beiden nicht klinisch nicht zu unterscheiden. Der Zweck des folgenden Artikels ist es, den Mechanismus der neurogenen Entzündung und die Rolle des peripheren Nervensystems bei der Abwehr und Immunpathologie des Wirts zu diskutieren.
Neurogene Entzündung – Die Rolle des peripheren Nervensystems bei der Abwehr des Wirts und der Immunpathologie
Abstrakt
Das periphere Nerven- und Immunsystem wird traditionell als getrennte Funktion angesehen. Diese Linie wird jedoch durch neue Erkenntnisse über neurogene Entzündungen zunehmend verwischt. Nozizeptor-Neuronen besitzen viele der gleichen molekularen Erkennungswege für Gefahren wie Immunzellen und als Reaktion auf Gefahr kommuniziert das periphere Nervensystem direkt mit dem Immunsystem und bildet einen integrierten Schutzmechanismus. Das dichte Innervationsnetzwerk von sensorischen und autonomen Fasern in peripheren Geweben und die hohe Geschwindigkeit der neuralen Transduktion ermöglichen eine schnelle lokale und systemische neurogene Modulation der Immunität. Periphere Neuronen scheinen auch bei Immundysfunktionen bei Autoimmun- und allergischen Erkrankungen eine signifikante Rolle zu spielen. Daher kann das Verständnis der koordinierten Interaktion von peripheren Neuronen mit Immunzellen therapeutische Ansätze fördern, um die Abwehr des Wirts zu erhöhen und die Immunpathologie zu unterdrücken.
Einleitung
Vor zweitausend Jahren definierte Celsus eine Entzündung als vier Kardinalzeichen – Dolor (Schmerz), Calor (Hitze), Rubor (Rötung) und Tumor (Schwellung). Entzündung. Allerdings wird Schmerz seither hauptsächlich als Symptom betrachtet und nicht als Teilnehmer an der Entstehung von Entzündungen. Aus dieser Perspektive zeigen wir, dass das periphere Nervensystem eine direkte und aktive Rolle bei der Modulation der angeborenen und adaptiven Immunität spielt, sodass das Immunsystem und das Nervensystem eine gemeinsame integrierte Schutzfunktion bei der Abwehr des Wirts und der Reaktion auf Gewebeverletzungen haben können, eine komplizierte Wechselwirkung, die auch bei allergischen und Autoimmunerkrankungen zu Pathologien führen kann.
Das Überleben von Organismen hängt entscheidend von der Fähigkeit ab, eine Abwehr gegen potenzielle Schäden durch Gewebeschäden und Infektionen aufzubauen. Die Abwehr des Wirts umfasst sowohl Vermeidungsverhalten, um den Kontakt mit einer gefährlichen (schädlichen) Umgebung zu entfernen (eine neurale Funktion), als auch eine aktive Neutralisierung von Krankheitserregern (eine Immunfunktion). Traditionell wurde die Rolle des Immunsystems bei der Bekämpfung von Infektionserregern und der Reparatur von Gewebeverletzungen als ganz anders angesehen als die des Nervensystems, das schädliche Umwelt- und innere Signale in elektrische Aktivität umwandelt, um Empfindungen und Reflexe zu erzeugen (Abb. 1). Wir schlagen vor, dass diese beiden Systeme tatsächlich Bestandteile eines einheitlichen Abwehrmechanismus sind. Das somatosensorische Nervensystem ist ideal positioniert, um Gefahren zu erkennen. Erstens werden alle Gewebe, die der äußeren Umgebung stark ausgesetzt sind, wie Epitheloberflächen der Haut, der Lunge, der Harnwege und des Verdauungstrakts, durch Nozizeptoren, schmerzerzeugende sensorische Fasern mit hoher Schwelle, innerviert. Zweitens erfolgt die Transduktion schädlicher externer Reize fast augenblicklich, um Größenordnungen schneller als die Mobilisierung des angeborenen Immunsystems, und kann daher der „Ersthelfer“ bei der Wirtsabwehr sein.
Abbildung 1: Schädliche Reize, mikrobielle und entzündliche Erkennungswege lösen eine Aktivierung des peripheren Nervensystems aus. Sensorische Neuronen verfügen über mehrere Möglichkeiten, das Vorhandensein von schädlichen/schädlichen Reizen zu erkennen. 1) Gefahrensignal-Rezeptoren, einschließlich TRP-Kanäle, P2X-Kanäle und gefahrassoziierte Molekularmuster (DAMP)-Rezeptoren erkennen exogene Signale aus der Umgebung (z. B. Hitze, Säure, Chemikalien) oder endogene Gefahrensignale, die während Traumata/Gewebeverletzungen (z. B. ATP, Harnsäure, Hydroxynonenale). 2) Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) wie Toll-like-Rezeptoren (TLRs) und Nod-like-Rezeptoren (NLRs) erkennen Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs), die von eindringenden Bakterien oder Viren während einer Infektion ausgeschieden werden. 3) Zytokinrezeptoren erkennen Faktoren, die von Immunzellen sezerniert werden (zB IL-1beta, TNF-alpha, NGF), die Kartenkinasen und andere Signalmechanismen aktivieren, um die Membranerregbarkeit zu erhöhen.
Neben orthodromalen Inputs an Rückenmark und Gehirn aus der Peripherie können Aktionspotentiale in Nozizeptorneuronen auch antidromal an Verzweigungspunkten zurück in die Peripherie übertragen werden, der Axonreflex. Diese führen zusammen mit anhaltenden lokalen Depolarisationen zu einer schnellen und lokalen Freisetzung von neuralen Mediatoren aus peripheren Axonen und Terminals (Abb. 2) 1. Klassische Experimente von Goltz (1874) und Bayliss (1901) zeigten, dass elektrisch stimulierende dorsale Wurzeln induziert eine Vasodilatation der Haut, die zum Konzept einer „neurogenen Entzündung“ führte, unabhängig von der vom Immunsystem produzierten (Abb. 3).
Abbildung 2: Neuronale Faktoren, die von Nozizeptor-sensorischen Neuronen freigesetzt werden, steuern direkt die Leukozyten-Chemotaxis, die vaskuläre Hämodynamik und die Immunantwort. Wenn schädliche Reize afferente Signale in sensorischen Nerven aktivieren, werden antidrome Axonreflexe erzeugt, die die Freisetzung von Neuropeptiden an den peripheren Enden der Neuronen induzieren. Diese molekularen Mediatoren haben mehrere entzündliche Wirkungen: 1) Chemotaxis und Aktivierung von Neutrophilen, Makrophagen und Lymphozyten zum Ort der Verletzung und Degranulation von Mastzellen. 2) Signalisierung an vaskuläre Endothelzellen zur Erhöhung der Durchblutung, Gefäßleckage und Ödeme. Dies ermöglicht auch eine leichtere Rekrutierung von entzündlichen Leukozyten. 3) Priming von dendritischen Zellen, um die nachfolgende Differenzierung von T-Helferzellen in Th2- oder Th17-Subtypen zu steuern.
Abbildung 3: Zeitleiste der Fortschritte im Verständnis der neurogenen Aspekte der Entzündung von Celsus bis heute.
Neurogene Entzündungen werden durch die Freisetzung der Neuropeptide Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) und Substanz P (SP) aus Nozizeptoren vermittelt, die direkt auf vaskuläre Endothelzellen und glatte Muskelzellen wirken 2. CGRP erzeugt vasodilatierende Wirkungen 5, 2, während SP die Kapillarpermeabilität erhöht, was zu Plasmaextravasation und Ödemen führt 3, 4, was zu Rubor, Calor und Tumor von Celsus beiträgt. Nozizeptoren setzen jedoch viele zusätzliche Neuropeptide frei (Online-Datenbank: www.neuropeptides.nl/), darunter Adrenomedullin, Neurokinine A und B, vasoaktives intestinales Peptid (VIP), Neuropeptid (NPY) und Gastrin-Releasing-Peptid (GRP), sowie andere molekulare Mediatoren wie Glutamat, Stickstoffmonoxid (NO) und Zytokine wie Eotaxin 6.
Wir wissen heute, dass die von sensorischen Neuronen in der Peripherie freigesetzten Mediatoren nicht nur auf das Gefäßsystem wirken, sondern auch angeborene Immunzellen (Mastzellen, dendritische Zellen) und adaptive Immunzellen (T-Lymphozyten) direkt anziehen und aktivieren 7 12. Wir vermuten, dass neurogene Entzündungen im akuten Kontext von Gewebeschäden protektiv wirken und durch Aktivierung und Rekrutierung von Immunzellen die physiologische Wundheilung und Immunabwehr gegen Krankheitserreger erleichtern. Jedoch spielen solche neuroimmunen Kommunikationen wahrscheinlich auch eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie von allergischen und Autoimmunerkrankungen, indem sie pathologische oder maladaptive Immunantworten verstärken. Levine und Kollegen haben beispielsweise in Tiermodellen der rheumatoiden Arthritis gezeigt, dass die Denervation des Gelenks zu einer markanten Abschwächung der Entzündung führt, die von der neuralen Expression der Substanz P 13, 14 abhängt. In neueren Studien zu allergischen Atemwegsentzündungen, Kolitis und Psoriasis spielen primäre sensorische Neuronen eine zentrale Rolle bei der Initiierung und Verstärkung der Aktivierung der angeborenen und adaptiven Immunität 15 17.
Wir schlagen daher vor, dass das periphere Nervensystem nicht nur eine passive Rolle bei der Abwehr des Wirts spielt (Erkennung schädlicher Reize und Initiierung des Vermeidungsverhaltens), sondern auch eine aktive Rolle im Zusammenspiel mit dem Immunsystem bei der Modulation der Reaktionen auf und der Bekämpfung von schädlichen Reize, eine Rolle, die untergraben werden kann, um zur Krankheit beizutragen.
Gemeinsame Gefahrenerkennungspfade im peripheren Nervensystem und im angeborenen Immunsystem
Periphere sensorische Neuronen sind dazu geeignet, aufgrund ihrer Empfindlichkeit gegenüber starken mechanischen, thermischen und irritativen chemischen Reizen eine Gefahr für den Organismus zu erkennen (Abb. 1). Transient Receptor Potential (TRP) Ionenkanäle sind die am häufigsten untersuchten molekularen Mediatoren von Nozizeption, die nicht-selektiven Eintritt von Kationen bei Aktivierung durch verschiedene schädliche Reize führen. TRPV1 wird durch hohe Temperaturen, niedrigen pH-Wert und Capsaicin aktiviert, die vallinoide Reizkomponente von Chilischoten 18. TRPA1 vermittelt den Nachweis von reaktiven Chemikalien einschließlich Umweltreize wie Tränengas und industrielle Isothiocyanate 19, aber noch wichtiger, es wird auch während Gewebeverletzung durch endogene molekulare Signale einschließlich 4-Hydroxynonenal und Prostaglandinen 20, 21 aktiviert.
Interessanterweise teilen sensorische Neuronen viele der gleichen pathogenen und gefährlichen molekularen Erkennungsrezeptorwege wie angeborene Immunzellen, wodurch sie auch Pathogene erkennen können (Abb. 1). Im Immunsystem werden mikrobielle Pathogene durch Keimbahn-kodierte Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) nachgewiesen, die weitgehend konservierte exogene Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) erkennen. Die ersten zu identifizierenden PRRs waren Mitglieder der Toll-like-Rezeptor (TLR) -Familie, die an Hefe, bakteriell abgeleitete Zellwandkomponenten und virale RNA 22 binden. Nach der PRR-Aktivierung werden stromabwärts gerichtete Signalwege aktiviert, die die Zytokinproduktion und die Aktivierung der adaptiven Immunität induzieren. Zusätzlich zu TLRs werden angeborene Immunzellen während einer Gewebeverletzung durch endogen abgeleitete Gefahrensignale, auch als damage-associated molecular patterns (DAMPs) oder Alarmins 23, 24 bezeichnet, aktiviert. Zu diesen Gefahrensignalen gehören HMGB1, Harnsäure und Hitzeschockproteine, die von absterbenden Zellen während der Nekrose freigesetzt werden, wodurch Immunzellen während nicht-infektiöser Entzündungsreaktionen aktiviert werden.
PRRs einschließlich der TLRs 3, 4, 7 und 9 werden von Nozizeptorneuronen exprimiert, und die Stimulation durch TLR-Liganden führt zur Induktion von Einwärtsströmen und zur Sensibilisierung der Nozizeptoren für andere Schmerzreize 25. Darüber hinaus führt die Aktivierung sensorischer Neuronen durch den TLR27-Liganden Imiquimod zur Aktivierung eines Juckreiz-spezifischen sensorischen Signalwegs 7. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass infektionsassoziierte Schmerzen und Juckreiz teilweise auf die direkte Aktivierung von Neuronen durch pathogene Faktoren zurückzuführen sind, die wiederum aktivieren Immunzellen durch periphere Freisetzung neuronaler Signalmoleküle.
Ein wichtiges DAMP/Alarmin, das während einer Zellschädigung freigesetzt wird, ist ATP, das von purinergen Rezeptoren sowohl auf Nozizeptorneuronen als auch auf Immunzellen erkannt wird 28. Purinerge Rezeptoren bestehen aus zwei Familien: P30X-Rezeptoren, ligandengesteuerte Kationenkanäle und P2Y-Rezeptoren, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. In Nozizeptorneuronen erfolgt die Erkennung von ATP über P2X2, was zu einer raschen Verdichtung von Kationenströmen und Schmerzen führt 3, 28 (Abb. 30), während P1Y-Rezeptoren durch Sensibilisierung von TRP und spannungsgesteuerten Natriumkanälen zur Nozizeptoraktivierung beitragen. In Makrophagen führt die ATP-Bindung an P2X2-Rezeptoren zu einer Hyperpolarisierung und einer nachgeschalteten Aktivierung des Inflammasoms, eines Molekülkomplexes, der für die Bildung von IL-7beta und IL-1 wichtig ist 18. Daher ist ATP ein starkes Gefahrensignal, das sowohl periphere als auch angeborene Neuronen aktiviert Immunität während einer Verletzung, und einige Hinweise deuten sogar darauf hin, dass Neuronen Teile der molekularen Maschinerie des Inflammasoms exprimieren 29.
Die Kehrseite von Gefahrensignalen in Nozizeptoren ist die Rolle von TRP-Kanälen bei der Aktivierung von Immunzellen. TRPV2, ein Homolog von TRPV1, das durch schädliche Hitze aktiviert wird, wird in hohen Mengen in angeborenen Immunzellen 32 exprimiert. Genetische Ablation von TRPV2 führte zu Defekten in Makrophagen Phagozytose und Beseitigung von bakteriellen Infektionen 32. Mastzellen exprimieren auch TRPV-Kanäle, die direkt ihre Degranulation 33 vermitteln können. Es bleibt zu klären, ob endogene Gefahrensignale Immunzellen ähnlich wie Nozizeptoren aktivieren.
Ein Schlüsselmittel der Kommunikation zwischen Immunzellen und Nozizeptorneuronen sind Zytokine. Bei Aktivierung von Zytokinrezeptoren werden Signaltransduktionswege in sensorischen Neuronen aktiviert, was zu einer nachgeschalteten Phosphorylierung von Membranproteinen einschließlich TRP und spannungsgesteuerten Kanälen führt (Abb. 1). Die daraus resultierende Sensibilisierung von Nozizeptoren führt dazu, dass normalerweise harmlose mechanische Reize und Hitzereize Nozizeptoren aktivieren können. Interleukin 1 beta und TNF-alpha sind zwei wichtige Zytokine, die von Zellen des angeborenen Immunsystems während einer Entzündung freigesetzt werden. IL-1beta und TNF-alpha werden direkt von Nozizeptoren wahrgenommen, die die verwandten Rezeptoren exprimieren, die Aktivierung von p38-map-Kinasen induzieren, was zu einer erhöhten Membranerregbarkeit führt 34. Nervenwachstumsfaktor (NGF) und Prostaglandin E(36) sind ebenfalls wichtige Entzündungsmediatoren, die von Immunzellen freigesetzt werden, die direkt auf periphere sensorische Neuronen wirken, um eine Sensibilisierung zu bewirken. Ein wichtiger Effekt der Nozizeptorensensibilisierung durch Immunfaktoren ist eine erhöhte Freisetzung von Neuropeptiden an peripheren Enden, die Immunzellen weiter aktivieren und dadurch eine positive Rückkopplungsschleife induzieren, die Entzündungen antreibt und erleichtert.
Sensory Nervous System Kontrolle der angeborenen und adaptiven Immunität
In frühen Phasen der Entzündung signalisieren sensorische Neuronen geweberesidenten Mastzellen und dendritischen Zellen, bei denen es sich um angeborene Immunzellen handelt, die für die Auslösung der Immunantwort wichtig sind (Abb. 2). Anatomische Studien haben eine direkte Apposition von Terminals mit Mastzellen sowie mit dendritischen Zellen gezeigt, und die von Nozizeptoren freigesetzten Neuropeptide können in diesen Zellen eine Degranulation oder Zytokinproduktion induzieren 7, 9, 37. Diese Interaktion spielt eine wichtige Rolle bei allergischen Atemwegen Entzündung und Dermatitis 10 12.
Während der Effektorphase einer Entzündung müssen Immunzellen den Weg zum spezifischen Ort der Verletzung finden. Viele Mediatoren, die von sensorischen Neuronen, Neuropeptiden, Chemokinen und Glutamat freigesetzt werden, wirken chemotaktisch für Neutrophile, Eosinophile, Makrophagen und T-Zellen und verstärken die endotheliale Adhäsion, was das Homing von Immunzellen erleichtert 6, 38 (Abb. 41). Darüber hinaus deuten einige Hinweise darauf hin, dass Neuronen direkt an der Effektorphase teilnehmen können, da Neuropeptide selbst direkte antimikrobielle Funktionen haben können 2.
Neuronal abgeleitete Signalmoleküle können auch die Art der Entzündung steuern, indem sie zur Differenzierung oder Spezifizierung verschiedener Typen von adaptiven Immun-T-Zellen beitragen. Ein Antigen wird phagozytiert und von angeborenen Immunzellen verarbeitet, die dann zum nächsten Lymphknoten wandern und das antigene Peptid naiven T-Zellen präsentieren. Abhängig von der Art des Antigens, kostimulatorischen Molekülen auf der angeborenen Immunzelle und der Kombination spezifischer Zytokine reifen naive T-Zellen zu bestimmten Subtypen heran, die den entzündlichen Bemühungen zur Beseitigung des pathogenen Stimulus am besten dienen. CD4-T-Zellen oder T-Helfer-(Th)-Zellen können in vier Hauptgruppen eingeteilt werden, Th1, Th2, Th17 und T-regulatorische Zellen (Treg). Th1-Zellen sind hauptsächlich an der Regulierung von Immunantworten gegen intrazelluläre Mikroorganismen und organspezifische Autoimmunerkrankungen beteiligt; Th2 sind entscheidend für die Immunität gegen extrazelluläre Pathogene wie Helminthen und sind für allergische Entzündungskrankheiten verantwortlich; Th17-Zellen spielen eine zentrale Rolle beim Schutz vor mikrobiellen Herausforderungen wie extrazellulären Bakterien und Pilzen; Treg-Zellen sind an der Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz und der Regulierung von Immunreaktionen beteiligt. Dieser T-Zell-Reifungsprozess scheint stark von sensorischen neuronalen Mediatoren beeinflusst zu werden. Neuropeptide wie CGRP und VIP können dendritische Zellen zu einer Immunität vom Th2-Typ neigen und die Immunität vom Th1-Typ reduzieren, indem sie die Produktion bestimmter Zytokine fördern und andere hemmen sowie die Migration dendritischer Zellen zu lokalen Lymphknoten reduzieren oder verstärken 8 , 10, 43. Sensorische Neuronen tragen auch erheblich zu allergischen (hauptsächlich Th2-gesteuerten) Entzündungen bei 17. Neben der Regulierung von Th1- und Th2-Zellen können andere Neuropeptide wie SP und Hämokinin-1 die Entzündungsreaktion stärker in Richtung Th17 oder Treg . treiben 44, 45, was bedeutet, dass Neuronen auch an der Regulierung der Entzündungsauflösung beteiligt sein können. Bei Immunpathologien wie Colitis und Psoriasis kann die Blockade neuronaler Mediatoren wie Substanz P T-Zell- und immunvermittelte Schäden signifikant dämpfen 15, obwohl die Antagonisierung eines Mediators allein nur eine begrenzte Wirkung auf neurogene Entzündungen haben kann.
Wenn man bedenkt, dass Signalmoleküle, die aus peripheren sensorischen Nervenfasern freigesetzt werden, nicht nur kleine Blutgefäße, sondern auch Chemotaxis, Homing, Reifung und Aktivierung von Immunzellen regulieren, wird deutlich, dass neuroimmune Interaktionen viel komplizierter sind als bisher angenommen (Abb . 2). Darüber hinaus ist es gut vorstellbar, dass nicht einzelne neurale Mediatoren, sondern spezifische Kombinationen von aus Nozizeptoren freigesetzten Signalmolekülen unterschiedliche Stadien und Arten von Immunantworten beeinflussen.
Autonomic Reflex Kontrolle der Immunität
Eine Rolle für einen „Reflex“-Schaltkreis des cholinergen autonomen Nervensystems bei der Regulierung der peripheren Immunantwort scheint ebenfalls prominent zu sein 46. Der Vagus ist der wichtigste parasympathische Nerv, der den Hirnstamm mit den viszeralen Organen verbindet. Arbeiten von Kevin Tracey und anderen weisen auf starke generalisierte entzündungshemmende Reaktionen bei septischem Schock und Endotoxämie hin, die durch eine efferente Vagusnervaktivität ausgelöst werden, die zu einer Suppression peripherer Makrophagen führt 47. Der Vagus aktiviert periphere adrenerge Zöliakie-Ganglion-Neuronen, die die Milz innervieren, was zur nachgeschalteten Freisetzung von Acetylcholin führt, das an Alpha-49-Nikotinrezeptoren auf Makrophagen in der Milz und im Magen-Darm-Trakt bindet. Dies induziert die Aktivierung des JAK7/STAT2-SOCS3-Signalwegs, der die TNF-alpha-Transkription stark unterdrückt 3. Das adrenerge Zöliakie-Ganglion kommuniziert auch direkt mit einer Untergruppe von Acetylcholin-produzierenden Gedächtnis-T-Zellen, die entzündliche Makrophagen unterdrücken 47.
Invariante natürliche Killer-T-Zellen (iNKT) sind eine spezialisierte Untergruppe von T-Zellen, die mikrobielle Lipide im Kontext von CD1d anstelle von Peptidantigenen erkennen. NKT-Zellen sind eine wichtige Lymphozytenpopulation, die an der Bekämpfung von Infektionserregern und der Regulierung der systemischen Immunität beteiligt ist. NKT-Zellen leben hauptsächlich durch das Gefäßsystem und die Sinusoide der Milz und der Leber. Sympathische beta-adrenerge Nerven in der Leber signalisieren direkt eine Modulation der NKT-Zellaktivität 50. Während eines Mausmodells des Schlaganfalls (MCAO) wurde beispielsweise die Mobilität von Leber-NKT-Zellen sichtbar unterdrückt, was durch sympathische Denervierung oder beta-adrenerge Antagonisten umgekehrt wurde. Darüber hinaus führte diese immunsuppressive Aktivität von noradrenergen Neuronen auf NKT-Zellen zu einem Anstieg von systemischer Infektion und Lungenschädigung. Daher können efferente Signale von autonomen Neuronen eine starke Immunsuppression vermitteln.
Dr. Alex Jimenez Insight
Neurogene Entzündung ist eine lokale Entzündungsreaktion, die vom Nervensystem erzeugt wird. Es wird angenommen, dass es eine fundamentale Rolle bei der Pathogenese einer Vielzahl von Gesundheitsproblemen spielt, einschließlich Migräne, Psoriasis, Asthma, Fibromyalgie, Ekzem, Rosacea, Dystonie und multipler chemischer Empfindlichkeit. Obwohl neurogene Entzündung, die mit dem peripheren Nervensystem in Verbindung gebracht wird, intensiv erforscht wurde, bedarf das Konzept der neurogenen Entzündung im zentralen Nervensystem noch weiterer Forschung. Mehrere Studien belegen jedoch, dass Magnesiummangel die Hauptursache für neurogene Entzündungen ist. Der folgende Artikel zeigt einen Überblick über die Mechanismen neurogener Entzündungen im Nervensystem, die medizinischem Fachpersonal dabei helfen können, den besten Behandlungsansatz für eine Vielzahl von Gesundheitsproblemen im Zusammenhang mit dem Nervensystem zu bestimmen.
Schlussfolgerungen
Was sind die jeweiligen spezifischen Rollen des somatosensorischen und des autonomen Nervensystems bei der Regulierung von Entzündungen und des Immunsystems (Abb. 4)? Die Aktivierung von Nozizeptoren führt zu lokalen Axonreflexen, die lokal Immunzellen rekrutieren und aktivieren und ist daher hauptsächlich entzündungsfördernd und räumlich begrenzt. Im Gegensatz dazu führt die autonome Stimulation zu einer systemischen Immunsuppression, indem sie die Pools von Immunzellen in Leber und Milz beeinflusst. Die afferenten Signalmechanismen in der Peripherie, die zur Auslösung des immunsuppressiven vagalen cholinergen Reflexschaltkreises führen, sind wenig verstanden. 80 % der Vagusfasern sind jedoch primäre afferente Sinnesfasern, und daher können Signale aus den Eingeweiden, von denen viele potenziell von Immunzellen angetrieben werden, zu einer Aktivierung von Interneuronen im Hirnstamm und über diese zu einem Output in efferenten Vagusfasern führen 90.
Abbildung 4: Sensorische und autonome Nervensysteme modulieren lokale bzw. systemische Immunantworten. Nozizeptoren, die epitheliale Oberflächen innervieren (z. B. Haut und Lunge), induzieren lokalisierte Entzündungsreaktionen, aktivieren Mastzellen und dendritische Zellen. Bei allergischen Atemwegsentzündungen, Dermatitis und rheumatoider Arthritis spielen Nozizeptor-Neuronen eine Rolle bei der Entzündungsreaktion. Im Gegensatz dazu regulieren vegetative Schaltkreise, die die viszeralen Organe innervieren (z. B. Milz und Leber), systemische Immunantworten, indem sie die Aktivierung von Makrophagen und NKT-Zellen blockieren. Bei Schlaganfall und septischer Endotoxämie spielen diese Neuronen eine immunsuppressive Rolle.
Typischerweise wird der Zeitverlauf und die Art der Entzündung, ob während einer Infektion, allergischen Reaktionen oder Autoimmunpathologien durch die Kategorien der beteiligten Immunzellen definiert. Es ist wichtig zu wissen, welche verschiedenen Arten von Immunzellen durch sensorische und autonome Signale reguliert werden. Eine systematische Untersuchung dessen, welche Mediatoren von Nozizeptoren und autonomen Neuronen freigesetzt werden können, und die Expression von Rezeptoren für diese durch verschiedene angeborene und adaptive Immunzellen könnte helfen, diese Frage zu beantworten.
Während der Evolution haben sich ähnliche molekulare Wege zur Gefahrenerkennung sowohl für die angeborene Immunität als auch für die Nozizeption entwickelt, obwohl die Zellen völlig unterschiedliche Entwicklungslinien haben. Während PRRs und schädliche ligandengesteuerte Ionenkanäle von Immunologen und Neurobiologen getrennt untersucht werden, verschwimmt die Grenze zwischen diesen beiden Bereichen zunehmend. Bei Gewebeschäden und pathogenen Infektionen führt die Auslösung von Gefahrensignalen wahrscheinlich zu einer koordinierten Aktivierung sowohl peripherer Neuronen als auch von Immunzellen mit komplexer bidirektionaler Kommunikation und einer integrierten Wirtsabwehr. Die anatomische Positionierung der Nozizeptoren an der Schnittstelle zur Umgebung, die Geschwindigkeit der neuralen Transduktion und ihre Fähigkeit, potente Cocktails von immunwirksamen Mediatoren freizusetzen, ermöglicht es dem peripheren Nervensystem, die angeborene Immunantwort aktiv zu modulieren und die nachgelagerte adaptive Immunität zu koordinieren. Umgekehrt reagieren Nozizeptoren sehr empfindlich auf Immunmediatoren, die die Neuronen aktivieren und sensibilisieren. Neurogene und immunvermittelte Entzündungen sind daher keine eigenständigen Einheiten, sondern wirken gemeinsam als Frühwarnmittel. Das periphere Nervensystem spielt jedoch auch eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie und möglicherweise auch in der Ätiologie vieler Immunerkrankungen wie Asthma, Psoriasis oder Colitis, da seine Fähigkeit, das Immunsystem zu aktivieren, pathologische Entzündungen verstärken kann 15 17. Die Behandlung von Immunerkrankungen muss daher möglicherweise das Targeting von Nozizeptoren sowie von Immunzellen umfassen.
Danksagung
Wir danken dem NIH für Unterstützung (2R37NS039518).
Abschließend Das Verständnis der Rolle neurogener Entzündungen in Bezug auf die Abwehr des Wirts und die Immunpathologie ist entscheidend für die Bestimmung des richtigen Behandlungsansatzes für eine Vielzahl von Gesundheitsproblemen des Nervensystems. Durch die Untersuchung der Interaktionen der peripheren Neuronen mit Immunzellen können medizinische Fachkräfte therapeutische Ansätze vorantreiben, um die Abwehr des Wirts weiter zu erhöhen und die Immunpathologie zu unterdrücken. Der Zweck des obigen Artikels besteht darin, Patienten zu helfen, die klinische Neurophysiologie der Neuropathie, neben anderen Gesundheitsproblemen durch Nervenverletzungen, zu verstehen. Informationen vom National Center for Biotechnology Information (NCBI). Der Umfang unserer Informationen beschränkt sich auf die Chiropraktik sowie auf Wirbelsäulenverletzungen und -erkrankungen. Um das Thema zu besprechen, wenden Sie sich bitte an Dr. Jimenez oder kontaktieren Sie uns unter 915-850-0900 .
Kuratiert von Dr. Alex Jimenez
Zusätzliche Themen: Rückenschmerzen
Rückenschmerzen ist eine der häufigsten Ursachen für Behinderung und vermisste Arbeitstage weltweit. Tatsächlich wurden Rückenschmerzen als der zweithäufigste Grund für Arztbesuche genannt, die nur von Infektionen der oberen Atemwege übertroffen wurden. Ungefähr 80 Prozent der Bevölkerung wird mindestens einmal im Laufe ihres Lebens irgendeine Art von Rückenschmerzen erfahren. Die Wirbelsäule ist eine komplexe Struktur aus Knochen, Gelenken, Bändern und Muskeln, unter anderem Weichgewebe. Aus diesem Grund sind Verletzungen und / oder erschwerte Bedingungen, wie z Bandscheibenvorfall, kann schließlich zu Rückenschmerzen führen. Sportverletzungen oder Autounfallverletzungen sind oft die häufigste Ursache von Rückenschmerzen, jedoch können manchmal die einfachsten Bewegungen schmerzhafte Folgen haben. Glücklicherweise können alternative Behandlungsmöglichkeiten wie Chiropraktik helfen, Rückenschmerzen durch die Verwendung von Wirbelsäuleneinstellungen und manuellen Manipulationen zu lindern, was letztlich die Schmerzlinderung verbessert.
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Das Find A Practitioner-Tool von IFM ist das größte Überweisungsnetzwerk in der Funktionellen Medizin, das geschaffen wurde, um Patienten dabei zu helfen, Ärzte der Funktionellen Medizin überall auf der Welt zu finden. IFM Certified Practitioner werden aufgrund ihrer umfassenden Ausbildung in Funktioneller Medizin an erster Stelle in den Suchergebnissen aufgeführt
Abstrakt
References:
Warum tut meine Schulter weh? Eine Überprüfung der neuroanatomischen und biochemischen Grundlagen von Schulterschmerzen
NGF und der Rezeptor des transienten Rezeptorpotenzials der Kationenkanal-Subfamilie V, Mitglied 1 (TRPV1), haben eine symbiotische Beziehung, wenn es um Entzündungen und Nozizeptoren-Sensibilisierung geht. Die im entzündeten Gewebe produzierten Zytokine führen zu einer Erhöhung der NGF-Produktion.19 NGF stimuliert die Freisetzung von Histamin und Serotonin (5-HT3) durch Mastzellen und sensibilisiert auch Nozizeptoren, wodurch möglicherweise die Eigenschaften von A? Fasern, so dass ein größerer Anteil nozizeptiv wird. Der TRPV1-Rezeptor ist in einer Subpopulation primärer afferenter Fasern vorhanden und wird durch Capsaicin, Wärme und Protonen aktiviert. Der TRPV1-Rezeptor wird im Zellkörper der afferenten Faser synthetisiert und sowohl zum peripheren als auch zum zentralen Terminal transportiert, wo er zur Sensibilität nozizeptiver Afferenzen beiträgt. Eine Entzündung führt zu einer peripheren NGF-Produktion, die dann an den Tyrosinkinase-Rezeptor-Typ-1-Rezeptor an den Nozizeptor-Enden bindet, NGF wird dann in den Zellkörper transportiert, wo es zu einer Hochregulierung der TRPV1-Transkription und folglich zu einer erhöhten Nozizeptor-Empfindlichkeit führt.19 20 NGF und andere Entzündungsmediatoren sensibilisieren TRPV1 ebenfalls über eine Vielzahl von sekundären Botenstoffen. Es wird angenommen, dass viele andere Rezeptoren, einschließlich cholinerger Rezeptoren, &bgr;-Aminobuttersäure-(GABA)-Rezeptoren und Somatostatin-Rezeptoren, ebenfalls an der Empfindlichkeit der peripheren Nozizeptoren beteiligt sind.
Die Neurochemie der Nozizeptoren
Zelluläre und molekulare Mechanismen des Schmerzes
Abbildung 5. Sensibilisierung des Rückenmarks (zentral)
