Fasten und Krebs: Molekulare Mechanismen und klinische Anwendung

by Dr. Alex Jimenez | Fasten

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino machen Valter D. Longo

Zusammenfassung | Die Anfälligkeit von Krebszellen gegenüber Nährstoffmangel und ihre Abhängigkeit von bestimmten Metaboliten sind aufkommende Kennzeichen von Krebs. Fasten oder Fast-Mimicking-Diäten (FMDs) führen zu weitreichenden Veränderungen der Wachstumsfaktoren und der Metabolitenspiegel, wodurch Umgebungen geschaffen werden, die die Anpassungsfähigkeit und Überlebensfähigkeit von Krebszellen verringern und somit die Wirkung von Krebstherapien verbessern. Darüber hinaus erhöhen Fasten oder MKS die Resistenz gegen Chemotherapie in normalen, jedoch nicht in Krebszellen, und fördern die Regeneration in normalen Geweben, was dazu beitragen kann, schädliche und möglicherweise lebensbedrohliche Nebenwirkungen von Behandlungen zu verhindern. Während das Fasten von den Patienten kaum toleriert wird, zeigen sowohl tiere- rische als auch klinische Studien, dass Zyklen von kalorienarmen MKS sich durchsetzen lassen und insgesamt ungefährlich sind. Derzeit laufen mehrere klinische Studien, in denen die Auswirkungen von Fasten oder MKS auf behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse und die Ergebnisse der Wirksamkeit bewertet werden. Wir schlagen vor, dass die Kombination von MKS mit Chemotherapie, Immuntherapie oder anderen Behandlungen eine potenziell vielversprechende Strategie zur Steigerung der Behandlungseffizienz, zur Verhinderung des Anfalls von Resistenzen und zur Verringerung von Nebenwirkungen darstellt.

Ernährungs- und lebensstilbedingte Faktoren sind wichtige Determinanten für das Risiko, an Krebs zu erkranken, wobei bestimmte Krebsarten stärker von Ernährungsgewohnheiten abhängig sind als andere1 9. In Übereinstimmung mit dieser Vorstellung wird geschätzt, dass Fettleibigkeit 14% bis 20% der gesamten krebsbedingten Sterblichkeit in den Vereinigten Staaten ausmacht Staaten7 , was zu Leitlinien für Ernährung und körperliche Aktivität führt, um das Risiko einer Entwicklung zu verringern Krebs6. Angesichts der aufkommenden Neigung von Krebszellen, jedoch nicht von normalem Gewebe, Anti-Wachstumssignalen (aufgrund onkogener Mutationen)10 und ihrer Unfähigkeit, sich angemessen an Fastenbedingungen anzupassen,11,12 nicht zu gehorchen, besteht ein wachsendes Interesse an der Möglichkeit, dass Bestimmte kalorienarme Diäten könnten auch ein wesentlicher Bestandteil der Krebsprävention und möglicherweise der Krebsbehandlung werden, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Krebsmitteln zu erhöhen11 13.

Auch wenn wir in den letzten zehn Jahren beispiellose Veränderungen und bemerkenswerte Fortschritte in der Krebsbehandlung erlebt haben14,15, besteht weiterhin ein entscheidender Bedarf an wirksameren und möglicherweise kurative Ansätze für Tumore aber ebenso wichtig sind Strategien zur Reduzierung der Nebenwirkungen von Krebsbehandlungen15,16. Das Thema behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAE) ist eine der zentralen Hürden in der medizinischen Onkologie15,16. Tatsächlich treten bei vielen Krebspatienten akute und/oder langfristige Nebenwirkungen von Krebsbehandlungen auf, die einen Krankenhausaufenthalt und aggressive Behandlungen (wie Antibiotika, hämatopoetisch Wachstumsfaktoren machen Bluttransfusionen) und beeinträchtigen ihre Lebensqualität erheblich (z. Chemotherapie induziert periphere Neuropathie)16. Daher sind wirksame Strategien zur Verringerung der Toxizität gerechtfertigt, und es wird erwartet, dass sie erhebliche medizinische, gesellschaftliche und wirtschaftliche Auswirkungen haben15,16.

Das Fasten zwingt gesunde Zellen dazu, in einen langsamen Teilungs- und hochgeschützten Modus zu gelangen, der sie vor toxischen Angriffen schützt, die von Krebsmedikamenten stammen, und verschiedene Arten von Krebszellen für diese Therapeutika 11,12,17 sensibilisiert. Diese Entdeckung impliziert, dass eine einzelne diätetische Intervention möglicherweise dazu beiträgt, verschiedene und gleichermaßen wichtige Aspekte der Krebstherapie anzugehen.

In diesem Gutachtenartikel diskutieren wir die biologischen Gründe für die Verwendung von Fast- oder Fast-Mimicking-Diäten (FMDs) zum Abstumpfen von TEAEs, aber auch zur Prävention und Behandlung von Krebs. Wir erläutern auch die Vorbehalte dieses experimentellen Ansatzes18,19 und die veröffentlichten und laufenden klinischen Studien, in denen Fasten oder MKS bei Krebspatienten angewendet wurden.

Systemische und zelluläre Fastenreaktion

Fasten führt zu Änderungen in der Aktivität vieler Stoffwechselwege, die mit dem Wechsel in einen Modus verbunden sind, der Energie und Metaboliten unter Verwendung von Kohlenstoffquellen erzeugen kann, die hauptsächlich aus Fettgewebe und zum Teil aus Muskeln freigesetzt werden. Die Veränderungen der Gehalte an zirkulierenden Hormonen und Metaboliten führen zu einer Verringerung der Zellteilung und Metabolische Aktivität von normalen Zellen und letztendlich vor chemotherapeutischen Beleidigungen schützen 11,12. Krebszellen können durch Nichtbefolgen der Anti-Wachstums-Anordnungen, die durch diese Hungerbedingungen vorgegeben werden, die entgegengesetzte Reaktion normaler Zellen haben und daher für Chemotherapie und andere Krebstherapien sensibilisiert werden.

Systemische Reaktion auf das Fasten

Die Reaktion auf das Fasten wird teilweise durch die zirkulierenden Spiegel von Glukose, Insulin, Glucagon, Wachstumshormon (GH), IGF1, Glukokortikoiden gesteuert machen Adrenalin. Während einer anfänglichen Phase nach der Absorption, die normalerweise 6 Stunden dauert, beginnt der Insulinspiegel zu sinken und der Glukagonspiegel steigt an, was den Abbau der Leberglykogenspeicher (die nach etwa 24 Stunden erschöpft sind) und die daraus resultierende Freisetzung von Glukose zur Energiegewinnung fördert.

Glucagon und niedrige Insulinspiegel stimulieren auch den Abbau von Triglyceriden (die hauptsächlich im Fettgewebe gespeichert werden) in Glycerin und freie Fettsäuren. Während des Fastens verwenden die meisten Gewebe Fettsäuren zur Energiegewinnung, während das Gehirn auf Glukose und Ketonkörper angewiesen ist, die von Hepatozyten produziert werden (Ketonkörper können aus Acetyl-CoA hergestellt werden, das aus der Fettsäure-&bgr;-Oxidation oder aus ketogenen Aminosäuren erzeugt wird). In der ketogenen Fastenphase erreichen Ketonkörper Konzentrationen im millimolaren Bereich, typischerweise beginnend nach 2 Tagen nach Beginn des Fastens. Zusammen mit aus Fett gewonnenem Glycerin und Aminosäuren treiben Ketonkörper die Glukoneogenese an, die den Glukosespiegel auf einer Konzentration von ungefähr 3 mM (4 mg pro dl) hält, die hauptsächlich vom Gehirn verwertet wird.

Glukokortikoide und Adrenalin tragen ebenfalls dazu bei, die metabolischen Anpassungen an Fasten, trägt zur Aufrechterhaltung des Blutzuckerspiegels bei und stimuliert die Lipolyse20,21. Obwohl Fasten den GH-Spiegel zumindest vorübergehend erhöhen kann (um die Gluconeogenese und Lipolyse zu erhöhen und die periphere Glukoseaufnahme zu verringern), reduziert Fasten den IGF1-Spiegel. Darüber hinaus wird die biologische Aktivität von IGF1 unter Fastenbedingungen teilweise durch einen Anstieg des Insulin-like-Wachstumsfaktor-Bindungsproteins 1 (IGFBP1) eingeschränkt, das an zirkulierendes IGF1 bindet und dessen Interaktion mit dem entsprechenden Zelloberflächenrezeptor verhindert22.

Schließlich senkt das Fasten den Spiegel des zirkulierenden Leptins, eines Hormons, das hauptsächlich aus Adipozyten besteht und den Hunger hemmt, während es gleichzeitig den Adiponektinspiegel erhöht, der den Fettsäureabbau erhöht23,24. Zusammenfassend sind somit die charakteristischen Merkmale der systemischen Reaktion von Säugetieren auf Fasten niedrige Glukose- und Insulinkonzentrationen, hohe Glucagon- und Ketonkörper, niedrige IGF1- und Leptin-Spiegel sowie hohe Adiponektin-Spiegel.

Zelluläre Reaktion auf Fasten

Die Reaktion gesunder Zellen auf das Fasten ist evolutionär konserviert und verleiht Zellschutz, und zumindest in Modellorganismen hat sich gezeigt, dass sie die Lebensdauer und die Gesundheit verlängert12,22,25. Das IGF31 Signalisierung Kaskade ist ein Schlüssel Signalisierung Stoffwechselweg, der an der Vermittlung der Wirkungen des Fastens auf zellulärer Ebene beteiligt ist. Bei normaler Ernährung erhöhen Proteinkonsum und erhöhte Aminosäurespiegel den IGF1-Spiegel und stimulieren die AKT- und mTOR-Aktivität, wodurch die Proteinsynthese gesteigert wird. Umgekehrt sinken während des Fastens die IGF1-Spiegel und die nachgeschaltete Signalübertragung, wodurch die AKT-vermittelte Hemmung der FOXO-Transkriptionsfaktoren von Säugetieren reduziert und diesen Transkriptionsfaktoren ermöglicht wird, Gene zu transaktivieren, was zur Aktivierung von Enzymen wie Häm-Oxygenase 1 (HO1), Superoxid-Dismutase ( SOD) und Katalase mit antioxidativer Wirkung und Schutzwirkung32 34. Hohe Glukosespiegel stimulieren die Proteinkinase A (PKA) Signalisierung, das den Master-Energiesensor AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) negativ reguliert35, was wiederum die Expression des Stressresistenz-Transkriptionsfaktors Early Growth Response Protein 1 (EGR1) (Msn2 und/oder Msn4 in Hefe) verhindert26,36 ,XNUMX.

Fasten und die daraus resultierende Glukoserestriktion hemmen die PKA-Aktivität, steigern die AMPK-Aktivität und aktivieren EGR1 und erzielen dadurch zellschützende Wirkungen, auch im Myokard22,25,26. Schließlich haben Fasten und MKS (zu ihrer Zusammensetzung siehe unten) auch die Fähigkeit, regenerative Wirkungen (Kasten 1) durch molekulare Mechanismen zu fördern, von denen einige mit Krebs in Verbindung gebracht wurden, wie erhöhte Autophagie oder Induktion der Sirtuinaktivität22,37 49 .

Diätetische Ansätze bei Krebs-MKS

Zu den Ernährungsansätzen auf der Grundlage des Fastens, die in der Onkologie sowohl präklinisch als auch klinisch umfassender untersucht wurden, gehören Wasserfasten (Abstinenz von allen Nahrungsmitteln und Getränken außer Wasser) und MKS11,12,17,25,26,50 (Tabelle 60). Vorläufige klinische Daten deuten darauf hin, dass eine Fastenzeit von mindestens 1 Stunden erforderlich sein kann, um klinisch bedeutsame Wirkungen in der Onkologie zu erzielen, wie z Vertrauen bei Patienten Lebensqualität während der Chemotherapie52,53,61.

Die meisten Patienten lehnen das Wasserfasten jedoch ab oder haben Schwierigkeiten, und die damit verbundenen potenziellen Risiken eines erweiterten Kalorien- und Mikronährstoffmangels sind schwer zu rechtfertigen. MKS sind medizinisch konzipierte Ernährungspläne mit sehr geringem Kaloriengehalt (d. h. typischerweise zwischen 300 und 1,100 kcal pro Tag), Zucker und Proteinen, die viele der Wirkungen des Fastens nur mit Wasser nachbilden, jedoch mit besserer Patientencompliance und reduziertem Ernährungsrisiko22,61,62, 3. Während einer MKS erhalten Patienten in der Regel unbegrenzt Wasser, kleine, standardisierte Portionen Gemüsebrühen, Suppen, Säfte, Nussriegel und Kräutertees sowie Nahrungsergänzungsmittel mit Mikronährstoffen. In einer klinischen Studie mit 5 monatlichen Zyklen einer 1-tägigen MKS bei allgemein gesunden Probanden wurde die Diät gut vertragen und reduzierte Rumpf- und Gesamtkörperfett, Blutdruck und IGF62-Spiegel3. In früheren und laufenden onkologischen klinischen Studien wurden Fasten oder MKS typischerweise alle 4 Wochen verabreicht, zum Beispiel in Kombination mit Chemotherapien, und ihre Dauer lag zwischen 1 und 5 Tagen52,53,58,61,63 . Wichtig ist, dass in diesen Studien keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (Stufe G68 oder höher, gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events) berichtet wurden3.

Ketogene Diäten

Ketogene Diäten (KDs) sind Diätprogramme mit normalem Kalorien-, Fett- und Kohlenhydratgehalt69,70. Bei einer klassischen KD beträgt das Verhältnis zwischen dem Gewicht von Fett und dem kombinierten Gewicht von Kohlenhydraten und Proteinen 4: 1. Bemerkenswerterweise sind MKS auch ketogen, weil sie einen hohen Fettgehalt aufweisen und die Fähigkeit haben, die Spiegel der zirkulierenden Ketonkörper erheblich zu erhöhen (0.5 mmol pro Liter). Beim Menschen kann eine KD auch die IGF1- und Insulinspiegel senken (um mehr als 20% gegenüber den Ausgangswerten), obwohl diese Effekte durch die Spiegel und Arten von Kohlenhydraten und Proteinen in der Nahrung beeinflusst werden71. KDs können den Blutzuckerspiegel senken, bleiben jedoch normalerweise im normalen Bereich (dh> 4.4 mmol pro Liter) 71.

Insbesondere können KDs wirksam sein, um den Anstieg von Glukose und Insulin zu verhindern, der typischerweise als Reaktion auf PI3K-Inhibitoren auftritt, was vorgeschlagen wurde, um ihre Wirksamkeit einzuschränken72. Traditionell wurden KDs zur Behandlung von refraktärer Epilepsie hauptsächlich bei Kindern eingesetzt69. In Mausmodellen induzieren KDs Antikrebswirkungen, insbesondere beim Glioblastom70,72. Klinische Studien weisen darauf hin, dass KDs wahrscheinlich keine wesentliche therapeutische Wirkung haben, wenn sie als Einzelwirkstoffe bei Krebspatienten angewendet werden, und legen nahe, dass der potenzielle Nutzen dieser Diäten in Kombination mit anderen Ansätzen, wie Chemotherapie, Strahlentherapie, antiangiogene Behandlungen, PI86K-Inhibitoren, angestrebt werden sollte machen MKS72,73.

Es wurde berichtet, dass KDs neuroprotektive Wirkungen in peripheren Nerven und im Hippocampus haben87,88. Es bleibt jedoch zu klären, ob KDs auch proregenerative Wirkungen ähnlich wie Fasten oder MKS haben (Kasten 1) und ob KDs auch zum Schutz lebender Säugetiere vor der Toxizität einer Chemotherapie verwendet werden können. Insbesondere scheinen die regenerativen Wirkungen von Fasten oder MKS durch den Wechsel vom Hunger-Reaktions-Modus, der den Abbau von Zellbestandteilen und den Tod vieler Zellen beinhaltet, und die Nachfütterungsperiode, in der Zellen und Gewebe durchlaufen, maximiert zu werden Wiederaufbau22. Da KDs den Eintritt in einen Hungermodus nicht erzwingen, keinen größeren Abbau intrazellulärer Komponenten und Gewebe fördern und keine Nachfütterungsperiode beinhalten, ist es unwahrscheinlich, dass sie die Art der koordinierten Regeneration verursachen, die während der MKS-Nachfütterung beobachtet wird.

Kalorienbeschränkung

Während sich eine chronische Kalorienrestriktion (CR) und Diäten mit einem Mangel an bestimmten Aminosäuren stark vom periodischen Fasten unterscheiden, teilen sie mit Fasten und MKS eine mehr oder weniger selektive Einschränkung der Nährstoffe und haben krebshemmende Wirkungen81,89. CR beinhaltet typischerweise eine chronische Reduzierung der Energieaufnahme um 112 % gegenüber der Standardkalorienaufnahme, die es einer Person ermöglichen würde, ein normales Gewicht zu halten20. Es ist sehr wirksam bei der Reduzierung von kardiovaskulären Risikofaktoren und der Krebsinzidenz bei Modellorganismen, einschließlich Primaten30.

CR kann jedoch Nebenwirkungen wie Veränderungen des körperlichen Erscheinungsbildes, erhöhte Kälteempfindlichkeit, verminderte Kraft, Menstruationsunregelmäßigkeiten, Unfruchtbarkeit, Libidoverlust, Osteoporose, langsamere Wundheilung, Esssucht, Reizbarkeit und Depressionen verursachen. Bei Krebspatienten bestehen erhebliche Bedenken, dass dies die Mangelernährung verschlimmern und unvermeidlich zu einem übermäßigen Verlust an fettfreier Körpermasse führen wird18,113. CR senkt den Nüchternblutzuckerspiegel, bleibt aber im Normbereich116. Beim Menschen hat chronische CR keinen Einfluss auf die IGF114-Spiegel, es sei denn, es wird auch eine moderate Proteinbeschränkung eingeführt1.

Studien zeigen, dass CR durch die Reduktion der mTORC1-Signale in Paneth-Zellen die Stammzellenfunktion erhöht und auch die Reserve-Darmstammzellen vor DNA-Schäden schütztXXMUMX. Es ist jedoch nicht bekannt, ob durch CR auch pro-regenerative Wirkungen in anderen Organen ausgelöst werden. Aus den verfügbaren Daten geht daher hervor, dass Fasten und MKS ein metabolisches, regeneratives und schützendes Profil erzeugen, das sich unterscheidet und wahrscheinlich stärker ist als das, das durch eine KD oder CR hervorgerufen wird.

Fasten und MKS in der Therapie: Auswirkungen auf den Hormon- und Metabolitenspiegel

Viele der Veränderungen der zirkulierenden Hormone und Metaboliten, die typischerweise als Reaktion auf das Fasten beobachtet werden, können antitumorale Wirkungen ausüben (dh verringerte Glukosespiegel, IGF1, Insulin und Leptin und erhöhte Adiponektinwerte) 23,120,121 und / oder zum Schutz von gesundem Gewebe vor Nebenwirkungen (dh verringerten IGF1-Spiegeln und Glukose). Da Ketonkörper Histon-Deacetylasen (HDACs) hemmen können, kann die durch Fasten hervorgerufene Zunahme von Ketonkörpern dazu beitragen, das Tumorwachstum zu verlangsamen und die Differenzierung durch epigenetische Mechanismen zu fördern. 122.

Es hat sich jedoch gezeigt, dass das Ketonkörper-Acetoacetat das Wachstum bestimmter Tumore, wie Melanome mit mutiertem BRAF123, beschleunigt, anstatt sie zu reduzieren. Die Veränderungen, für die es die stärksten Beweise für eine Rolle bei den positiven Auswirkungen von Fasten und MKS gegen Krebs gibt, sind die Verringerung der IGF1- und Glukosespiegel. Auf molekularer Ebene reduziert Fasten oder eine MKS die intrazellulären Signalkaskaden, einschließlich der IGF1R AKT mTOR S6K- und cAMP PKA-Signalgebung, erhöht die Autophagie, hilft normalen Zellen, Stress zu widerstehen und fördert die Immunität gegen Krebs25,29,56,124

Differentielle Stressresistenz: Erhöhung der Toleranz gegenüber Chemotherapie

Einige Onkogen-Orthologe von Hefe, wie Ras und Sch9 (funktionelles Ortholog von Säugetier-S6K), sind in der Lage, die Stressresistenz in Modellorganismen zu verringern27,28. Darüber hinaus sind bei den meisten Krebserkrankungen des Menschen Mutationen vorhanden, die IGF1R, RAS, PI3KCA oder AKT aktivieren oder PTEN inaktivieren10. Zusammen führte dies zu der Hypothese, dass Hunger bei Krebs gegenüber normalen Zellen entgegengesetzte Auswirkungen in Bezug auf ihre Fähigkeit haben würde, Zellstressoren, einschließlich Chemotherapeutika, zu widerstehen. Mit anderen Worten, Hunger kann zu führen ein Differential Stressresistenz (DSR) zwischen normalen und Krebszellen.

Gemäß der DSR-Hypothese reagieren normale Zellen auf Hunger, indem sie proliferationsassoziierte und Ribosomen-Biogenese- und/oder Assemblierungsgene herunterregulieren, was die Zellen dazu zwingt, in einen Selbsterhaltungsmodus einzutreten und sie vor Schäden durch Chemotherapie, Strahlentherapie und andere toxische Mittel zu schützen. Im Gegensatz dazu wird dieser Selbsterhaltungsmodus in Krebszellen durch onkogene Veränderungen verhindert, die eine konstitutive Hemmung von Stressreaktionswegen bewirken12 (Abb. 1). In Übereinstimmung mit dem DSR-Modell kurzfristiger Hunger oder die Deletion von Proto-Onkogenen Homologe (d. h. Sch9 oder sowohl Sch9 als auch Ras2) erhöhter Schutz von Saccharomyces cerevisiae gegen oxidativen Stress oder Chemotherapeutika um bis zu 100-fach im Vergleich zu Hefezellen, die das konstitutiv aktive Onkogen exprimieren Homolog Ras2val19.

Ähnliche Ergebnisse wurden in Säugerzellen erhalten: Die Exposition gegenüber Medien mit niedrigem Glukosegehalt schützte primäre Maus-Gliazellen vor Toxizität durch Wasserstoffperoxid oder Cyclophosphamid (ein prooxidatives Chemotherapeutikum), schützte jedoch nicht Maus-, Ratten- und menschliche Gliom- und Neuroblastom-Krebszelllinien. In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen, ein 2-Tag Fasten erhöhte effektiv das Überleben von Mäusen, die mit hochdosiertem Etoposid behandelt wurden, im Vergleich zu nicht nüchternen Mäusen und erhöhte das Überleben von Neuroblastomen allogenes Transplantat Mäuse im Vergleich zu nicht nüchternen tumortragenden Mäusen12.

Nachfolgende Studien ergaben, dass eine reduzierte IGF1-Signalgebung als Reaktion auf das Fasten primäre Gliazellen und Neuronen, aber nicht Gliom- und Neuroblastomzellen, vor Cyclophosphamid und vor prooxidativen Verbindungen schützt und embryonale Fibroblasten der Maus vor Doxorubicin schützt29. Leber-IGF1-defiziente (LID)-Mäuse, transgene Tiere mit einer bedingten Leber-Igf1-Gen-Deletion, die eine 70%ige Reduktion der zirkulierenden IGF80-Spiegel aufweisen (Spiegel ähnlich denen, die bei Mäusen durch ein 1-stündiges Fasten erreicht werden)72, waren geschützt gegen drei von vier getesteten Chemotherapeutika, einschließlich Doxorubicin.

Histologische Studien zeigten Anzeichen einer Doxorubicin-induzierten Herzmyopathie nur bei Doxorubicin-behandelten Kontrollmäusen, nicht jedoch bei LID-Mäusen. In Experimenten mit Melanom tragenden Tieren, die mit Doxorubicin behandelt wurden, wurde kein Unterschied in Bezug auf das Fortschreiten der Krankheit zwischen Kontroll- und LID-Mäusen beobachtet, was darauf hinweist, dass Krebszellen nicht durch verringerte IGF1-Spiegel vor Chemotherapie geschützt waren. Wiederum zeigten tumortragende LID-Mäuse einen bemerkenswerten Überlebensvorteil im Vergleich zu Kontrolltieren aufgrund ihrer Fähigkeit, Doxorubicin-Toxizität zu widerstehen29. Insgesamt bestätigten diese Ergebnisse, dass die Herunterregulierung von IGF1 ein Schlüsselmechanismus ist, durch den das Fasten die Verträglichkeit der Chemotherapie erhöht.

Sowohl Dexamethason als auch mTOR-Inhibitoren werden häufig in der Krebsbehandlung eingesetzt, entweder aufgrund ihrer Wirksamkeit als Antiemetika und Antiallergika (d. h. Kortikosteroide) oder für ihre Antitumor Eigenschaften (d. h. Kortikosteroide und mTOR-Hemmer). Eine ihrer wichtigsten und häufig dosislimitierenden Nebenwirkungen ist jedoch Hyperglykämie. Im Einklang mit der Annahme, dass die Glukose cAMP PKA Signalisierung reduziert die Resistenz gegen die Toxizität von Chemotherapeutika12,26,126, beides Dexamethason machen Rapamycin erhöht die Toxizität von Doxorubicin in Kardiomyozyten und Mäusen von Mäusen26. Interessanterweise war es möglich, eine solche Toxizität umzukehren, indem der Blutzuckerspiegel entweder durch Fasten oder durch Insulininjektionen gesenkt wurde26.

Diese Interventionen reduzieren die PKA-Aktivität, während sie die AMPK-Aktivität erhöhen und dadurch EGR1 aktivieren, was darauf hindeutet, dass die cAMP-PKA-Signalgebung die durch Fasten induzierte DSR über EGR1 vermittelt (Ref. 26). EGR1 fördert auch die Expression von kardioprotektiven Peptiden, wie dem atrialen natriuretischen Peptid (ANP) und dem B-Typ natriuretischen Peptid (BNP) im Herzgewebe, das zur Resistenz gegenüber Doxorubicin beiträgt. Darüber hinaus könnten Fasten und/oder MKS Mäuse vor Doxorubicin-induzierter Kardiomyopathie schützen, indem sie die Autophagie fördern, was die zelluläre Gesundheit fördern kann, indem die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) durch die Beseitigung dysfunktionaler Mitochondrien und durch die Entfernung toxischer Aggregate reduziert wird.

Zusätzlich zur Verringerung der durch Chemotherapie induzierten Toxizität in Zellen und zur Erhöhung des Überlebens von mit Chemotherapie behandelten Mäusen induzieren Fastenzyklen die Regeneration des Knochenmarks und verhindern die durch Cyclophosphamid verursachte Immunsuppression auf PKA- und IGF1-bezogene Weise25. Überzeugende präklinische Ergebnisse zeigen daher das Potenzial von Fasten und MKS, die Verträglichkeit der Chemotherapie zu erhöhen und schwerwiegende Nebenwirkungen zu vermeiden. Da erste klinische Daten dieses Potenzial weiter unterstützen, bilden diese präklinischen Studien eine starke Begründung für die Bewertung von MKS in randomisierten klinischen Studien mit TEAEs als primärem Endpunkt.

Differenzielle Stresssensibilisierung: Erhöhung des Todes von Krebszellen

Bei alleiniger Anwendung haben die meisten diätetischen Maßnahmen, einschließlich Fasten und MKS, nur begrenzte Auswirkungen auf die Krebsprogression. Viel erfolgversprechender ist nach der Differential Stress Sensitization (DSS)-Hypothese die Kombination von Fasten oder MKS mit einer zweiten Behandlung11,12. Diese Hypothese sagt voraus, dass sich Krebszellen zwar an begrenzte Sauerstoff- und Nährstoffkonzentrationen anpassen können, viele Arten von Krebszellen jedoch nicht in der Lage sind, Veränderungen vorzunehmen, die ein Überleben in der nährstoffarmen und toxischen Umgebung ermöglichen, die durch die Kombination von Fasten und Chemotherapie erzeugt wird , zum Beispiel. Frühe Experimente bei Brustkrebs, Melanomen machen Gliomzellen fanden eine paradoxe Zunahme der Expression von proliferationsassoziierten Genen oder von Ribosomen-Biogenese- und Assemblierungsgenen als Reaktion auf das Fasten11,12. Solche Veränderungen wurden von unerwarteter AKT- und S6K-Aktivierung begleitet, einer Neigung zur Erzeugung von ROS- und DNA-Schäden und eine Sensibilisierung auf DNA-schädigende Medikamente (über DSS)11.

Wir betrachten eine solche unangemessene Reaktion von Krebszellen auf die veränderten Bedingungen, einschließlich der durch Fasten oder MKS verursachten Verringerung des IGF1- und Glukosespiegels, als einen Schlüsselmechanismus, der der Antitumor Eigenschaften dieser diätetischen Interventionen und ihre potenzielle Nützlichkeit zur Unterscheidung der Wirkungen von Krebsbehandlungen auf normale und bösartige Zellen11,12 (Abb. 1). Gemäß der DSS-Hypothese reichen periodische Fasten- oder MKS-Zyklen aus, um das Wachstum vieler Arten von Tumor Zellen, von soliden Tumorzelllinien bis hin zu lymphoiden Leukämiezellen, in der Maus und vor allem zur Sensibilisierung von Krebszellen gegenüber Chemotherapeutika, Strahlentherapie und Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs)11,17,22,25,50,54, 57,59,60,124,127,128.

Durch die Verringerung der Verfügbarkeit von Glukose und die Erhöhung der Fettsäure-Oxidation können Fasten oder MKS auch einen Wechsel von der aeroben Glykolyse (Warburg-Effekt) zur mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung in Krebszellen fördern, die für die Aufrechterhaltung des Wachstums von Krebszellen in der nährstoffarmsten Umgebung erforderlich ist50 (Abb. 2). Dieser Wechsel führt zu einer erhöhten ROS-Produktion11 infolge einer erhöhten mitochondrialen Atmungsaktivität und kann auch zu einer Verringerung des zellulären Redoxpotentials aufgrund einer verminderten Glutathionsynthese aufgrund der Glykolyse und des Pentosephosphatweges50 führen. Die kombinierte Wirkung von ROS-Augmentation und reduziertem Antioxidationsschutz erhöht den oxidativen Stress in Krebszellen und verstärkt die Aktivität von Chemotherapeutika. Da eine hohe glykolytische Aktivität, die durch eine hohe Laktatproduktion nachgewiesen wird, die Aggressivität und metastatische Neigung bei verschiedenen Krebsarten vorhersagt129, können die Anti-Warburg-Wirkungen von Fasten oder MKS besonders wirksam gegen aggressive und metastatische Krebsarten sein.

Abgesehen von einer Veränderung des Stoffwechsels rufen Fasten oder MKS andere Veränderungen hervor, die das DSS in Bauchspeicheldrüsenkrebszellen fördern können. Fasten erhöht den Ausdruck von ausgleichend Nukleosidtransporter 1 (ENT1), der Transporter von Gemcitabin durch die Plasmamembran, was zu einer verbesserten Aktivität dieses Arzneimittels führt128. In Brustkrebszellen verursacht Fasten eine SUMO2-vermittelte und/oder SUMO3-vermittelte Modifikation von REV1, einer DNA-Polymerase und einem p53-bindenden Protein127. Diese Modifikation verringert die Fähigkeit von REV1, p53 zu hemmen, was zu einer erhöhten p53-vermittelten Transkription pro-apoptotischer Gene und schließlich zum Absterben von Krebszellen führt (Fig. 2). Fasten erhöht auch die Fähigkeit häufig verabreichter TKIs, das Wachstum und/oder den Tod von Krebszellen zu stoppen, indem es die Hemmung der MAPK-Signalübertragung verstärkt und dadurch die E2F-Transkriptionsfaktor-abhängige Genexpression blockiert, aber auch die Glukoseaufnahme reduziert17,54.

Schließlich kann das Fasten den Leptinrezeptor und seine nachgeschalteten Stellen hochregulieren Signalisierung durch das Protein PR/SET-Domäne 1 (PRDM1) und hemmen dadurch die Initiation und kehren die Progression von B-Zell- und T-Zell-akuten Lymphoblasten Leukämie (ALL), aber nicht von akutem Myeloid Leukämie (AML)55. Interessanterweise zeigte eine unabhängige Studie, dass B-Zell-Vorläufer einen Zustand chronischer Einschränkung der Glukose- und Energieversorgung aufweisen, der durch die Transkriptionsfaktoren PAX5 und IKZF1 auferlegt wird (Ref. 130). Es wurde gezeigt, dass Mutationen in den Genen, die diese beiden Proteine ​​kodieren, die in mehr als 80 % der Fälle von Prä-B-Zell-ALL vorhanden sind, die Glukoseaufnahme und den ATP-Spiegel erhöhen. Die Rekonstitution von PAX5 und IKZF1 in präB-ALL-Zellen führte jedoch zu einer Energiekrise und zum Zelltod. Zusammen mit der vorherigen Studie zeigt diese Arbeit, dass ALL empfindlich auf die durch das Fasten auferlegte Nährstoff- und Energieeinschränkung reagieren kann, was möglicherweise einen guten klinischen Kandidaten für die Prüfung der Wirksamkeit von Fasten oder MKS darstellt.

Insbesondere ist es wahrscheinlich, dass viele Krebszelltypen, einschließlich AML29, eine Resistenz erwerben können, indem sie die durch Fasten oder MKS auferlegten Stoffwechselveränderungen umgehen, eine Möglichkeit, die durch die metabolische Heterogenität, die viele Krebsarten charakterisiert, weiter erhöht wird129. Ein wichtiges Ziel für die nahe Zukunft wird es daher sein, anhand von Biomarkern die Krebsarten zu identifizieren, die für diese Ernährungsschemata am anfälligsten sind. Andererseits haben Fasten oder MKS in Kombination mit Standardtherapien in Krebs-Mausmodellen selten zum Erwerb von Resistenzen geführt, und in In-vitro-Studien ist eine Fastenresistenz in Kombination mit Chemotherapie ebenfalls selten, was die Bedeutung der Identifizierung von Therapien unterstreicht, die führen in Kombination mit MKS zu starken toxischen Wirkungen gegen Krebszellen mit minimaler Toxizität für normale Zellen und Gewebe11,17,50,55.

Antitumor-Immunitätsverbesserung durch Fasten oder MKS

Jüngste Daten deuten darauf hin, dass Fasten oder MKS allein und in stärkerem Maße in Kombination mit Chemotherapie die Expansion lymphoider Vorläuferzellen auslösen und fördern Tumor Immunangriff über verschiedene Mechanismen25,56,60,124. Eine MKS reduzierte die Expression von HO1, einem Protein, das Schutz vor oxidativen Schäden und Apoptose verleiht, in Krebszellen in vivo, erhöhte jedoch die HO1-Expression in normalen Zellen124,131. Die Herunterregulierung von HO1 in Krebszellen vermittelt die MKS-induzierte Chemosensibilisierung durch Erhöhung der CD8+-Tumor-infiltrierenden Lymphozyten-abhängigen Zytotoxizität, die durch die Herunterregulierung regulatorischer T-Zellen erleichtert werden kann124 (Abb. 2). Eine andere Studie, die die Fähigkeit von Fasten oder MKS und CR-Mimetika zur Verbesserung der Immunüberwachung gegen Krebs bestätigte, deutet darauf hin, dass die krebshemmenden Wirkungen von Fasten oder MKS auf autophagiekompetente, aber nicht autophagiedefiziente Krebsarten zutreffen können56. Schließlich zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie über zweiwöchiges Fasten an anderen Tagen in einem Kolonkrebsmodell bei Mäusen, dass Fasten durch die Aktivierung der Autophagie in Krebszellen die CD2-Expression herunterreguliert und folglich die Produktion von immunsuppressivem Adenosin durch Krebszellen verringert73. Letztlich konnte gezeigt werden, dass die Herunterregulierung von CD60 durch Fasten die Makrophagenverschiebung zu einem immunsuppressiven M73-Phänotyp verhindert (Abb. 2). Auf der Grundlage dieser Studien ist es verlockend zu spekulieren, dass MKS anstelle oder in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren2, Krebsimpfstoffen oder anderen Medikamenten, die eine Antitumor Immunität, einschließlich einiger konventioneller Chemotherapeutika133.

Anti-Krebs-Diäten in Mausmodellen

Insgesamt zeigen die Ergebnisse präklinischer Studien zu Fasten oder MKS in Tierkrebsmodellen, einschließlich Modellen für metastasierten Krebs (Tabelle 2), dass periodisches Fasten oder MKS pleiotrope Antikrebseffekte erzielen und die Aktivität von Chemotherapeutika und TKIs potenzieren, während sie schützende und regenerative Wirkungen ausüben in mehreren Organen22,25. Das Erreichen der gleichen Wirkungen ohne Fasten und / oder MKS würde zuerst die Identifizierung und dann die Verwendung mehrerer wirksamer, teurer und häufig toxischer Arzneimittel erfordern und wäre wahrscheinlich ohne den Vorteil, einen gesunden Zellschutz zu induzieren. Es ist bemerkenswert, dass sich in mindestens zwei Studien das Fasten in Kombination mit einer Chemotherapie als die einzige Intervention erwies, die in einer konsistenten Fraktion der behandelten Tiere entweder vollständige Tumorregressionen oder ein langfristiges Überleben erreichen konnte11,59

Chronische KDs zeigen auch a Tumor wachstumsverzögernde Wirkung bei Anwendung als Monotherapie, insbesondere bei Mausmodellen mit Hirntumor77,78,80. Gliome bei Mäusen mit chronischer KD weisen eine reduzierte Expression des Hypoxiemarkers Carboanhydrase 82,84,134 und des Hypoxie-induzierbaren Faktors 9&bgr; Matrixmetalloproteinase 1 und Vimentin)2. In einem intrakraniellen Mausmodell für Gliom zeigten Mäuse, die mit KD gefüttert wurden, eine erhöhte tumorreaktiv angeborene und adaptive Immunantworten, die hauptsächlich durch CD8+ T-Zellen vermittelt wurden79. KDs verbesserten nachweislich die Aktivität von Carboplatin, Cyclophosphamid und Strahlentherapie bei Gliomen, Lungenkrebs machen Neuroblastom-Mausmodelle73. Darüber hinaus zeigt eine aktuelle Studie, dass eine KD in Kombination mit PI75,135K-Inhibitoren sehr sinnvoll sein könnte3. Durch Blockieren von Insulin Signalisierung, fördern diese Wirkstoffe den Glykogenabbau in der Leber und verhindern die Glukoseaufnahme in die Skelettmuskulatur, was zu vorübergehenden Hyperglykämie und zu einer kompensatorischen Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse (ein Phänomen, das als „Insulin-Feedback“ bekannt ist). Dies wiederum erhöhen des Insulinspiegels, der sich insbesondere bei Patienten mit Insulinresistenz verzögern kann, reaktiviert PI3K mTOR Signalisierung in Tumore, wodurch der Nutzen von PI3K-Inhibitoren stark eingeschränkt wird. Es wurde gezeigt, dass eine KD sehr wirksam ist, um eine Insulinrückkopplung als Reaktion auf diese Medikamente zu verhindern und ihre Antikrebsaktivität bei der Maus stark zu verbessern. Schließlich könnten KDs laut einer Studie in einem murinen tumorinduzierten Kachexie-Modell (MAC16-Tumoren) dazu beitragen, den Verlust von Fett und fettfreier Körpermasse bei Krebspatienten zu verhindern85.

CR reduzierte die Tumorentstehung in genetischen Mauskrebsmodellen, Mausmodellen mit spontaner Tumorentstehung und Karzinogen-induzierten Krebsmausmodellen sowie bei Affen91,92,97,98,101,102,104. Im Gegensatz dazu ergab eine Studie, dass CR ab dem mittleren Alter die Inzidenz von Plasmazell-Neoplasmen bei C106,108,109,136Bl/138-Mäusen tatsächlich erhöht57. In derselben Studie verlängerte CR jedoch auch die maximale Lebensdauer um etwa 6 %, und der beobachtete Anstieg der Krebsinzidenz wurde der längeren Lebensdauer von Mäusen zugeschrieben, die sich einer CR unterziehen, dem Alter, in dem tumortragend Mäuse, die eine CR durchmachten, starben und der Prozentsatz von tumortragend Mäuse, die sich einer CR unterzogen, die gestorben sind. Daher kamen die Autoren zu dem Schluss, dass CR wahrscheinlich die Förderung und/oder das Fortschreiten bestehender lymphatischer Karzinome verzögert. Eine Metaanalyse, die chronische CR mit intermittierender CR in Bezug auf ihre Fähigkeit, Krebs bei Nagetieren zu verhindern, verglich, kam zu dem Schluss, dass die intermittierende CR in gentechnisch veränderten Mausmodellen wirksamer ist, jedoch in chemisch induzierten Rattenmodellen weniger wirksam ist90. Es wurde gezeigt, dass CR langsam ist Tumor Wachstum und/oder zur Verlängerung des Mausüberlebens in verschiedenen Krebs-Mausmodellen, einschließlich Eierstock- und Bauchspeicheldrüsenkrebs140,94 und Neuroblastom81.

CR verbesserte die Aktivität der Krebsbehandlung in mehreren Krebsmodellen, einschließlich der Aktivität eines antiIGF1R-Antikörpers (Ganitumab) gegen Prostatakrebs141, Cyclophosphamid gegen Neuroblastomzellen135 und Autophagiehemmung in Xenotransplantaten von HRAS-G12V-transformierten unsterblichen Nierenepithelzellen der Babymaus100. Allerdings scheint eine CR oder eine KD in Kombination mit Krebstherapien weniger wirksam zu sein als das Fasten. Eine Mausstudie ergab, dass CR allein im Gegensatz zu Fasten allein nicht in der Lage war, das Wachstum von subkutan wachsenden GL26-Mausgliomen zu reduzieren, und dass CR im Gegensatz zu kurzfristigem Fasten die Cisplatin-Aktivität gegen subkutane 4T1-Brust nicht erhöhte Tumoren51. In derselben Studie erwies sich Fasten auch bei der Erhöhung der Verträglichkeit von Doxorubicin als wesentlich wirksamer als CR und eine KD51. Obwohl Fasten oder eine MKS wirken, wirken sich CR und eine KD wahrscheinlich auf die Überlappung aus und modulieren diese Signalisierung In einer intensiven akuten Phase von maximal wenigen Tagen wirkt sich das Fasten oder eine MKS auf solche Mechanismen wahrscheinlich drastischer aus.

Die Phase der Rückspeisung könnte dann begünstigen die Wiederherstellung der Homöostase des gesamten Organismus, sondern aktivieren und beleben auch Mechanismen, die das Erkennen und Entfernen von Tumor und regenerieren die gesunden Zellen. CR und eine KD sind chronische Interventionen, die in der Lage sind, den nährstoffsensorischen Signalweg nur mäßig zu unterdrücken, möglicherweise ohne bestimmte Schwellenwerte zu erreichen, die zur Verbesserung der Wirkung von Krebsmedikamenten erforderlich sind, während sie eine große Belastung und oft einen fortschreitenden Gewichtsverlust darstellen. CR und eine KD als chronische Ernährungspläne bei Krebspatienten sind schwer umzusetzen und bergen wahrscheinlich gesundheitliche Risiken. CR würde wahrscheinlich zu einem schweren Verlust an fettfreier Körpermasse und einer Verringerung der Steroidhormone und möglicherweise der Immunfunktion führen142. Chronische KDs sind auch mit ähnlichen, wenn auch weniger schweren Nebenwirkungen verbunden143. Daher haben periodisches Fasten und Zyklen von MKS mit einer Dauer von weniger als 5 Tagen, die zusammen mit Standardtherapien angewendet werden, ein hohes Potenzial, die Krebsbehandlung zu verbessern und gleichzeitig deren Nebenwirkungen zu reduzieren. Insbesondere wird es wichtig sein, die Wirkung der Kombination von periodischen MKS, chronischen KDs zu untersuchen machen Standardtherapien, insbesondere zur Behandlung aggressiver Krebsarten wie Gliom.

Fasten und MKS bei der Krebsprävention

Epidemiologische Studien und Studien an Tieren, einschließlich Affen108,109,144, und Menschen unterstützen die Auffassung, dass chronische CR und periodisches Fasten und / oder eine MKS krebsvorbeugende Wirkungen beim Menschen haben könnten. Trotzdem kann CR aufgrund von Compliance-Problemen und möglichen Nebenwirkungen115 in der Bevölkerung kaum umgesetzt werden. Während sich evidenzbasierte Empfehlungen von Lebensmitteln zu bevorzugen (oder zu vermeiden) sowie Lebensstilempfehlungen zur Verringerung des Krebsrisikos etablieren6,8,9,15, besteht das Ziel nun darin, gut verträgliche, periodische Ernährungsregime mit niedrigem oder keinem Gehalt zu identifizieren und möglicherweise zu standardisieren Nebenwirkungen und bewerten ihre krebspräventive Wirksamkeit in klinischen Studien.

Wie bereits erwähnt, verursachen MKS-Zyklen eine Herunterregulierung von IGF1 und Glukose und eine Hochregulierung von IGFBP1 und Ketonkörpern, die Veränderungen ähnlich denen sind, die durch das Fasten selbst verursacht werden und Biomarker der Fastenreaktion sind22. Wenn C57Bl/6-Mäuse (die sich spontan entwickeln Tumore, hauptsächlich Lymphome, wenn sie altern) wurden ab dem mittleren Lebensalter 4 Tage lang zweimal im Monat mit einer solchen MKS gefüttert und in der Zeit zwischen den MKS-Zyklen ad libitum ernährt, war die Inzidenz von Neoplasmen von ca. 70 % bei Mäusen in der Kontrollgruppe Ernährung bei Mäusen in der MKS-Gruppe auf etwa 40 % (eine Reduzierung um insgesamt 43 %)22. Darüber hinaus verzögerte die MKS das Auftreten neoplasmabedingter Todesfälle um mehr als 3 Monate, und die Zahl der Tiere mit multiplen abnormen Läsionen war in der Kontrollgruppe mehr als dreimal höher als in den MKS-Mäusen, was darauf hindeutet, dass viele Tumore bei den MKS-Mäusen waren weniger aggressiv oder gutartig.

Eine frühere Studie über das Fasten an anderen Tagen, die insgesamt 4 Monate lang an Mäusen mittleren Alters durchgeführt wurde, ergab auch, dass das Fasten die Häufigkeit von Lymphomen von 33% (bei Kontrollmäusen) auf 0% (bei nüchternen) reduzierte Tiere)145, obwohl aufgrund der kurzen Studiendauer nicht bekannt ist, ob diese Fastenkur die Tumor Beginn. Darüber hinaus erfordert das Fasten an alternativen Tagen 15 Tage pro Monat ein vollständiges Fasten nur mit Wasser, während in dem oben beschriebenen MKS-Experiment Mäuse auf eine Diät gesetzt wurden, die nur 8 Tage pro Monat eine begrenzte Menge an Nahrung bereitstellte. Beim Menschen reduzierten 3 Zyklen einer 5-tägigen MKS einmal im Monat die abdominale Fettleibigkeit und Entzündungsmarker sowie den IGF1- und Glukosespiegel bei Patienten mit erhöhten Spiegeln dieser Marker62, was darauf hindeutet, dass die regelmäßige Anwendung einer MKS potenziell präventive Wirkung bei adipösen oder entzündungsbedingten, aber auch anderen Krebsarten beim Menschen, wie es bei Mäusen gezeigt wurde22.

Daher sind die vielversprechenden Ergebnisse präklinischer Studien in Kombination mit den klinischen Daten zur Wirkung einer MKS auf Risikofaktoren für altersbedingt Krankheiten, einschließlich Krebs62, unterstützen künftige randomisierte Studien zu MKS als möglicherweise wirksames Instrument zur Vorbeugung von Krebs sowie anderen altersbedingt chronische Erkrankungen beim Menschen.

Klinische Anwendbarkeit in der Onkologie

Seit heute52,53,58,61 wurden vier Machbarkeitsstudien zum Fasten und MKS bei Patienten unter Chemotherapie veröffentlicht. In einer Fallserie von 10-Patienten, bei denen verschiedene Krebsarten diagnostiziert wurden, einschließlich Brust-, Prostata-, Eierstock-, Gebärmutter-, Lungen- und Ösophaguskarzinom, die freiwillig bis zu 140hours vor und / oder bis zu 56hours nach einer Chemotherapie fasteten, wurden keine größeren Nebenwirkungen verursacht durch Fasten wurden andere als Hunger und Benommenheit gemeldet58. Die Patienten (sechs), die sich einer Chemotherapie mit und ohne Fasten unterzogen hatten, berichteten von einer signifikanten Verringerung der Müdigkeit, Schwäche und unerwünschten gastrointestinalen Ereignisse während des Fastens. Darüber hinaus verhinderte das Fasten bei Patienten, bei denen das Fortschreiten des Krebses beurteilt werden konnte, keine durch Chemotherapie induzierten Abnahmen des Tumorvolumens oder der Tumormarker. In einer anderen Studie wurden 13-Frauen mit negativem HER2 (auch als ERBB2), Brustkrebs im Stadium II / III, der neoadjuvante Taxotere-, Adriamycin- und Cyclophosphamid-Chemotherapie (TAC) erhielt, vor und nach Beginn der Chemotherapie randomisiert (nur Wasser) zur Ernährung gemäß den Standardrichtlinien24.

Kurzzeitiges Fasten wurde gut vertragen und reduzierte den Abfall der mittleren Erythrozyten- und Thrombozytenzahl 7 Tage nach der Chemotherapie. Interessanterweise waren in dieser Studie die Spiegel von &bgr;-H2AX (ein Marker für DNA-Schäden) 30 Minuten nach der Chemotherapie in Leukozyten von nicht nüchternen Patienten, jedoch nicht bei Patienten, die nüchtern waren, erhöht. In einer Dosiseskalation des Fastens bei Patienten, die sich einer platinbasierten Chemotherapie unterzogen, wurden 20 Patienten (die primär entweder wegen Urothel-, Eierstock- oder Brustkrebs behandelt wurden) randomisiert 24, 48 oder 72 Stunden lang zu fasten (aufgeteilt in 48 Stunden vor der Chemotherapie und 24 Stunden nach der Chemotherapie). )53. Durchführbarkeitskriterien (definiert als drei oder mehr von sechs Probanden in jeder Kohorte, die während der Fastenperiode 200 kcal pro Tag ohne übermäßige Toxizität zu sich nahmen) wurden erfüllt. Fastenbedingte Toxizitäten waren immer Klasse 2 oder weniger, am häufigsten sind Müdigkeit, Kopfschmerzen machen Schwindel. Wie in der vorherigen Studie konnte auch in dieser kleinen Studie eine reduzierte DNA-Schädigung (wie durch Comet-Assay nachgewiesen) in Leukozyten von Probanden nachgewiesen werden, die mindestens 48 Stunden gefastet haben (im Vergleich zu Probanden, die nur 24 Stunden gefastet haben). Darüber hinaus wurde auch ein nicht signifikanter Trend zu weniger Neutropenie Grad 3 oder Grad 4 bei Patienten, die 48 und 72 Stunden gefastet haben, im Vergleich zu denen, die nur 24 Stunden gefastet haben, dokumentiert.

Vor kurzem wurde eine randomisierte klinische Crossover-Studie durchgeführt, in der die Auswirkungen einer MKS auf die Lebensqualität und die Nebenwirkungen einer Chemotherapie bei insgesamt 34 Patientinnen mit Brust- oder Eierstockkrebs untersucht wurden61. Die MKS bestand aus ein tägliches Kalorienaufnahme von <400 kcal, hauptsächlich durch Säfte und Brühen, beginnend 36 Stunden vor Beginn der Chemotherapie und bis 48 Stunden nach Ende der Chemotherapie. In dieser Studie verhinderte die MKS die durch die Chemotherapie bedingte Einschränkung der Lebensqualität und reduzierte auch die Müdigkeit. Auch hier wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen der MKS gemeldet. Mehrere andere klinische Studien zu MKS in Kombination mit Chemotherapie oder mit anderen Arten aktiver Behandlungen laufen derzeit in US-amerikanischen und europäischen Krankenhäusern, hauptsächlich bei Patienten, bei denen Brust- oder Prostatakrebs diagnostiziert wurde24. Dabei handelt es sich entweder um einarmige klinische Studien zur Bewertung der Sicherheit und Durchführbarkeit von MKS oder um randomisierte klinische Studien, die sich entweder auf die Wirkung der MKS auf die Toxizität der Chemotherapie oder auf die Lebensqualität der Patienten während der Chemotherapie selbst konzentrieren. Insgesamt haben diese Studien inzwischen über 63,65 Patienten eingeschlossen, und ihre ersten Ergebnisse werden voraussichtlich 68 vorliegen.

Herausforderungen in der Klinik

Die Untersuchung von periodischem Fasten oder von MKS in der Onkologie ist nicht frei von Bedenken, insbesondere in Bezug auf die Möglichkeit, dass diese Art der Ernährung Unterernährung, Sarkopenie, machen Kachexie bei prädisponierten oder gebrechlichen Patienten (z. B. Patienten, die als Folge einer Chemotherapie Anorexie entwickeln)18,19. In den bisher veröffentlichten klinischen Studien zum Fasten in Kombination mit Chemotherapie wurden jedoch keine Fälle von schwerem Gewichtsverlust (über Grad 3) oder von Unterernährung berichtet, und die Patienten, die während des Fastens einen Gewichtsverlust erlitten, erholten ihr Gewicht normalerweise vor dem nachfolgenden Zyklus ohne erkennbaren Schaden. Dennoch empfehlen wir, dass periodische Anorexie- und Ernährungszustandsbewertungen unter Verwendung von Goldstandard-Ansätzen18,19,146 ein wesentlicher Bestandteil dieser Studien sein sollten und dass jede daraus resultierende Ernährungsstörung bei Patienten, die nüchtern und/oder MKS sind, schnell korrigiert wird.

Schlussfolgerungen

Periodisches Fasten oder MKS zeigen in Mauskrebsmodellen durchweg starke Antikrebseffekte, einschließlich der Fähigkeit, Radiochemotherapie und TKIs zu potenzieren und eine Immunität gegen Krebs auszulösen. MKS-Zyklen sind praktikabler als chronische Ernährungspläne, da sie es Patienten ermöglichen, während der MKS regelmäßig Nahrung zu sich zu nehmen, zwischen den Zyklen eine normale Ernährung beizubehalten und keinen schweren Gewichtsverlust und möglicherweise schädliche Auswirkungen auf das Immunsystem und das endokrine System haben. Insbesondere als eigenständige Therapien würden periodisches Fasten oder MKS-Zyklen wahrscheinlich eine begrenzte Wirksamkeit gegen etablierte Tumoren zeigen. Tatsächlich beeinflussen Fasten oder MKS bei Mäusen das Fortschreiten einer Reihe von Krebsarten ähnlich wie bei einer Chemotherapie, aber allein entsprechen sie selten dem Effekt, der in Kombination mit Krebsmedikamenten erzielt wird und zu einem krebsfreien Überleben führen kann11,59. Wir schlagen daher vor, dass es die Kombination von periodischen MKS-Zyklen mit Standardbehandlungen ist, die das höchste Potenzial zur Förderung des krebsfreien Überlebens bei Patienten birgt, wie dies durch die Mausmodelle 11,59, 3 vorgeschlagen wird (XNUMX).

Diese Kombination kann aus mehreren Gründen besonders wirksam sein: Erstens können Krebsmedikamente und andere Therapien wirksam sein, aber ein Teil der Patienten reagiert nicht, weil Krebszellen alternative Stoffwechselstrategien anwenden, die zum Überleben führen. Diese alternativen Stoffwechselmodi sind unter Fasten- oder MKS-Bedingungen aufgrund des Mangels oder der Veränderungen von Glukose, bestimmten Aminosäuren, Hormonen und Wachstumsfaktoren sowie anderen unbekannten Wegen, die zum Zelltod führen, viel schwieriger aufrechtzuerhalten. Zweitens können Fasten oder MKS den Erwerb von Resistenzen verhindern oder reduzieren. Drittens schützen Fasten oder MKS normale Zellen und Organe vor den Nebenwirkungen, die durch eine Vielzahl von Krebsmedikamenten verursacht werden. Auf der Grundlage präklinischer und klinischer Nachweise der Durchführbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit (bei der Reduzierung von IGF1, viszeralem Fett machen kardiovaskuläre Risikofaktoren) scheinen MKS auch ein praktikabler Ernährungsansatz zu sein, der in der Krebsprävention untersucht werden sollte. Eine wichtige zukünftige Herausforderung wird es sein, diese zu identifizieren Tumore das sind die besten Kandidaten, um von Fasten oder MKS zu profitieren. Selbst bei Krebsarten, die anscheinend weniger auf Fasten oder MKS ansprechen, ist es möglicherweise noch möglich, die Mechanismen der Resistenz zu identifizieren und mit Medikamenten einzugreifen, die diese Resistenz rückgängig machen. Umgekehrt ist bei anderen Diäten mehr Vorsicht geboten, insbesondere bei kalorienreichen, da diese zu einer Verschlimmerung und nicht zu einer Hemmung führen können Wachstum bestimmter Krebsarten. Zum Beispiel erhöht sich die KD Wachstum eines Melanommodells mit mutiertem BRAF in Mäusen123, und es wurde auch berichtet, dass es das Fortschreiten der Krankheit in einem Maus-AML-Modell beschleunigt72.

Darüber hinaus ist es wichtig, MKS mit Verständnis der Wirkmechanismen anzuwenden, da ihre Potenz bei falscher Anwendung negative Auswirkungen haben könnte. Wenn Ratten beispielsweise gefastet und vor dem erneuten Füttern mit einem starken Karzinogen behandelt wurden, führte dies zum Wachstum anormaler Herde in Leber, Dickdarm machen Rektum im Vergleich zu nicht nüchternen Ratten151,152. Obwohl die an diesem Effekt beteiligten Mechanismen nicht verstanden sind und diese Herde möglicherweise nicht zu Tumore, legen diese Studien nahe, dass ein Mindestzeitraum von 24 Stunden zwischen der Chemotherapie und der Rückkehr zur normalen Ernährung wichtig ist, um zu vermeiden, dass die Signale des Nachwachsens, die während der Nahrungsaufnahme nach dem Fasten vorhanden sind, mit hohen Konzentrationen toxischer Medikamente wie einer Chemotherapie kombiniert werden. Die klinischen Studien zu Fasten oder MKS bei Patienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen, belegen die Durchführbarkeit und die allgemeine Sicherheit48. In einer kleinen randomisierten Studie, an der 52,53,58,61 Patienten teilnahmen, half eine MKS den Patienten, ihre Lebensqualität während der Chemotherapie zu erhalten und Müdigkeit zu reduzieren34. Darüber hinaus deuten vorläufige Daten auf das Potenzial von Fasten oder MKS zur Verringerung Chemotherapie induziert DNA-Schäden in gesunden Zellen bei Patienten52,53.

Laufende klinische Studien zu MKS bei Krebspatienten63,65 werden fundiertere Antworten darauf liefern, ob die Verschreibung von periodischen MKS in Kombination mit herkömmlichen Antikrebsmitteln die Verträglichkeit und Aktivität der letzteren verbessert. Es ist wichtig zu bedenken, dass MKS nicht die Nebenwirkungen von Krebsbehandlungen bei allen Patienten wirksam reduzieren und auch nicht die Wirksamkeit aller Therapien verbessern werden, aber sie haben ein großes Potenzial, dies zumindest teilweise und möglicherweise für einen Großteil der Patienten und Medikamente. Gebrechliche oder mangelernährte Patienten oder Patienten, bei denen das Risiko einer Mangelernährung besteht, sollten nicht in klinische Studien zu Fasten oder MKS aufgenommen werden, und der Ernährungszustand und die Anorexie der Patienten sollten während der klinischen Studien sorgfältig überwacht werden. Eine angemessene Aufnahme von Proteinen, essentiellen Fettsäuren, Vitaminen machen Mineralien, wenn möglich kombiniert mit leichter und/oder mäßiger körperlicher Aktivität, die auf Muskelaufbau abzielt Masse sollte zwischen Fasten- oder MKS-Zyklen angewendet werden, damit die Patienten eine gesunde fettfreie Körpermasse erhalten18,19. Dieser multimodale Ernährungsansatz wird die Vorteile des Fastens oder der MKS maximieren und gleichzeitig die Patienten vor Unterernährung schützen.

References: